Роль контроля дефицита магния при восстановлении после лечения онкогинекологических заболеваний

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Магний является одним из основных макроэлементов, участвующих в поддержании здоровья человека. Это четвертый из 12 основных химических элементов человеческого организма после калия, кальция и натрия [1]. Магний играет роль субстрата для многих ферментов (аденозинтрифосфат, аденозиндифосфат, креатинкиназа и др.) и участвует в их активации, регулирует метаболизм липидов и нуклеиновых кислот, синтез белков, выделение нейромедиаторов, участвует в разнообразных иммунных механизмах: стимулирует реакцию Т-хелперов, В-клеток и макрофагов, способствует иммуноопосредованному цитолизу и адгезии иммунных клеток [2]. Концентрация магния в организме подвержена различным изменениям под действием внешних и внутренних факторов: образ жизни, возрастные особенности метаболизма, период беременности, соматические патологии [3][4].

Исследования последних лет доказали связь дефицита магния (ДМ) с некоторыми видами рака [5][6]. Также на нескольких экспериментальных животных моделях продемонстрировано, что данный макроэлемент может угнетать рост раковых клеток на ранних стадиях канцерогенеза. Например, он способен подавлять деление клеток рака легких, ассоциированного с никелем и свинцом, у мышей и развитие опухолей в ткани почек, индуцированных никелем, у крыс [7–9]. В исследовании B.J. Mills et al. показано, что введение магния в рацион крыс замедляло развитие опухоли за счет ингибирования глутатиона (для которого магний является кофактором) [10]. Терапевтическое использование макроэлемента в группах пациентов, страдающих карциномой легких, аденокарциномой молочной железы и раком толстой кишки, также приводило к угнетению роста опухоли [11].

Все вышеперечисленное определяет позицию современных специалистов, утверждающих, что преодоление ДМ является фундаментальным условием для поддержания здоровья населения [3]. Однако ДМ остается распространенной проблемой у пациентов, прошедших через радикальную терапию рака, в т.ч. у женщин со злокачественными новообразованиями (ЗНО) органов репродуктивной системы [12–14]. В данной когорте больных дефицит макроэлементов становится нежелательным последствием химиолучевой терапии. Объясняется это негативным влиянием противоопухолевого лечения на метаболизм (нарушаются процессы реабсорбции магния в почечных канальцах), недостаточным поступлением макроэлементов с пищей, а также гормональной дисфункцией у женщин (падение уровня эстрогенов, связанное с хирургической менопаузой) [15].

В России проведено исследование MAGYN, одной из задач которого являлось определение распространенности ДМ среди женского населения. В качестве основных методов сбора данных были использованы опросники и результаты биохимических анализов крови [16].

На сегодняшний день данных по распространенности ДМ в периоде реконвалесценции после лечения онкогинекологических заболеваний недостаточно. Поэтому актуальным является анализ когорты женщин с ЗНО органов репродуктивной системы в анамнезе, выделенной из общего массива MAGYN.

Цель – клиническая оценка ДМ у пациенток в периоде реабилитации после лечения ЗНО органов женской репродуктивной системы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе (поперечное исследование) были отобраны 9168 женщин в возрасте 18–60 лет, наблюдавшихся в амбулаторных центрах по критериям:

• гормонально-зависимые состояния (эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия, миомы матки, синдром поликистозных яичников);
• использование гормональных контрацептивов;
• предменструальный синдром;
• климактерический синдром (включая пациенток с хирургической менопаузой, получающих менопаузальную гормональную терапию (МГТ) и не нуждающихся в ее назначении;
• остеопороз.

Каждый участвовавший в наборе акушер-гинеколог отбирал по 8 пациенток на каждое из указанных гормонально-зависимых состояний. Таким образом, в первый этап вошли 48 женщин.

Во второй этап (продольное исследование) была включена 2101 женщина. Отбор происходил иным образом: каждым участвующим в наборе акушером-гинекологом приглашались первые 11 из числа вошедших в первый этап пациенток с подтвержденным ДМ. Им назначался препарат, в состав которого входят цитрат магния и пиридоксин. Дальнейшая динамика изменений оценивалась через 1 мес. В рамках субанализа в базах данных идентифицировались женщины, в анамнезе жизни которых присутствовали упоминания о ЗНО репродуктивной системы (рак яичников, шейки матки, влагалища, тела матки и эндометрия).

Методы обследования / Observation methods

Для подтверждения ДМ у наблюдаемых пациенток применяли специальный опросник для выявления дефицита магния (англ. Magnesium Deficiency Questionnaire, MDQ). В случае, если по итогам анкетирования набиралось более 30 баллов, этот результат интерпретировали как высокий риск ДМ [16].

Также для выявления ДМ выполняли биохимический анализ крови. Концентрацию магния ≤0,8 ммоль/л интерпретировали как ДМ.

Для оценки качества жизни (КЖ) использовали сокращенный опросник качества жизни Всемирной организации здравоохранения (ВОЗКЖ-26) (англ. World Health Organization Quality of Life Brief Version, WHOQOL-BREF) [17].

Статистический анализ / Statistical аnalysis

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ SPSS Statistics (IBM, США) и Stata 14 (Microsoft, США). Для анализа каждого показателя вычисляли следующие величины: число непропущенных значений (N), минимальное значение (Min), максимальное значение (Max), арифметическое среднее (M), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего, медиана (Me), 1-й и 3-й квартили (Q1, Q3). При анализе качественных характеристик рассматривали абсолютные и процентные значения.

Одной из важных задач являлось определение достоверности гипотезы нормального распределения данных (критерий Шапиро–Уилка). При условии нормального распределения в каждой выборке проводили исследование на равенство дисперсий (англ. Levene's test of homogeneity of variance). При соблюдении этих условий на последующих этапах статистического анализа применяли t-критерий Стьюдента. Если ситуация не соотносилась с соответствующими требованиями, то использовали непараметрическую альтернативу – критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Критическим уровнем значимости в исследовании являлся р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Клинико-анамнестические данные / Clinical and anamnestic data

В генеральной совокупности из 9168 женщин, отбиравшихся среди амбулаторных пациенток с гормонально-зависимыми заболеваниями, в восстановительном периоде после лечения ЗНО органов репродуктивной системы находились 70 (0,76%), что является более высоким значением по сравнению с показателем в популяции.

Среди них остеопороз имел место у 34 (48,6%) женщин, проявления климактерического синдрома без использования МГТ – у 29 (41,4%), проявления климактерического синдрома, требующие назначения МГТ, – у 5 (7,1%), предменструальный синдром – у 1 (1,4%). Одна из 70 пациенток (1,4%) была отнесена в группу «других гормонально-зависимых состояний» в связи с наличием миомы матки и аденомиоза в анамнезе. При этом никто из исследуемых не прибегал к использованию гормональной контрацепции.

Клинико-анамнестические данные пациенток представлены в таблицах 1, 2. Средний возраст женщин составил 52,4 года. Более половины пациенток страдали избыточным весом, средний индекс масы тела (ИМТ) составил 26,35 кг/м² (нормальный диапазон значений ИМТ – от 18,5 до 25 кг/м²). В структуре заболеваемости акушерско-гинекологической патологией наиболее распространенными были изменения со стороны шейки матки и вульвы (22,9%) и воспалительные заболевания половых органов (15,7%).

Оценка дефицита магния / Magnesium deficiency assessment

При анализе результатов тестирования по опроснику MDQ клинические проявления ДМ встречались у большей части женщин в восстановительном периоде после лечения онкогинекологической патологии. Высокая вероятность ДМ определялась у 57,1% исследуемых, преимущественно у пациенток с остеопорозом и проявлениями климактерического синдрома. В группу среднего риска возникновения ДМ вошли 37,1% женщин. Отсутствие риска возникновения ДМ определялось у 5,7% пациенток (табл. 3).

По данным биохимического анализа крови, 76,9% пациенток находились в состоянии ДМ на период реконвалесценции после лечения ЗНО органов репродуктивной системы (табл. 4).

В последующей (продольной) фазе исследования анализировали данные 18 женщин. Среди них ДМ регистрировался значительно реже. До начала терапии комбинацией цитрата магния и пиридоксина ДМ по результатам опросника MDQ встречался у всех (средний риск – 22,2%, высокий риск – 77,8%), но уже через 1 мес с момента старта приема препарата показатели высокой вероятности значительно снизились в пользу средней (средний риск – 66,7%, высокий риск – 16,7%), при этом появились пациентки, у которых ДМ не обнаруживался (16,7%).

Схожая динамика наблюдалась и по данным биохимического исследования – количество женщин с подтвержденным ДМ сократилось с 77,8% до 33,3%.

Оценка качества жизни / Quality of life assessment

По прошествии 1 мес с начала приема комбинации цитрата магния и пиридоксина у женщин в восстановительном периоде после лечения ЗНО органов репродуктивной системы установлено статистически значимое снижение выраженности ряда симптомов, таких как судороги, мышечная слабость, нервозность. Также отмечено уменьшение раздражительности, но эта величина не достигла уровня клинической значимости к концу исследования (табл. 5).

Данные тенденции отражаются и в результатах анкетирования по опроснику ВОЗКЖ-26. Зафиксировано повышение субъективного ощущения КЖ пациенток. Женщины отмечали улучшение физического и психологического состояния, окружения. Но ограниченный период наблюдений не позволил установить положительной динамики в социальных взаимоотношениях пациенток (табл. 6).

ОБСУЖДЕНИЕ / DUSCUSSION

В структуре общей смертности населения в 2023 г. ЗНО занимали 2-е место, при этом на долю опухолей репродуктивной системы приходилось до 5% летальных исходов среди женщин. По данным за 2022 г., доля ЗНО молочной железы в совокупности активно выявляемых новообразований составила 38,9%, тела матки – 26%, шейки матки – 34,9%, яичника – 18,2%, прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса – 18,3% [18]. При оценке заболеваемости онкогинекологической патологией в общей популяции за 2021 г. распространенность рака молочной железы составляла 0,51%, шейки матки – 0,13%, тела матки – 0,19%, яичника – 0,08% [19]. Отличия показателей распространенности ЗНО в нашем исследовании, предположительно, объясняются меньшим количеством пациенток, обращающихся в амбулаторные центры, чем в среднем в популяции, а также статистическим учетом больных на 100 тыс. населения без уточнения особенностей распространенности нозологий в разных гендерных группах.

Опубликованные на сегодняшний день исследования дают определенное представление о распространенности ДМ, ассоциированного с онкогинекологическими заболеваниями. Однако сохраняется необходимость в проведении долгосрочных исследований ДМ у женщин, проходящих реабилитационный период после специфического противоопухолевого лечения. Наша работа в силу особенностей дизайна имеет ряд ограничений. Например, представление результатов спустя 1 мес после начала лечения сокращает возможности установления корреляционной связи между коррекцией ДМ и КЖ женщин. Также применение магния в качестве терапии должно быть продолжено у всех пациенток, которые к моменту окончания исследования еще не вышли из группы высокого риска ДМ. Следует отметить, что приведенная выборка является разнородной по локализации ЗНО и особенностям клинической картины. Поэтому для конкретизации знаний о распространенности, факторах риска и оптимальной врачебной тактики в отношении коррекции ДМ необходимо планирование и проведение более масштабного клинического проспективного исследования в популяции женщин, находящихся в периоде реабилитации после получения специфической терапии ЗНО органов репродуктивной системы.

Полученные в ходе нашего исследования результаты сопоставимы с таковыми в других популяциях, где в качестве метода также применялись MDQ и определение сывороточного содержания магния посредством биохимического анализа крови. Так, в более ранних работах по изучению распространенности ДМ среди беременных женщин в России наблюдались высокие показатели ДМ. По результатам анализа уровня магния в плазме крови и MDQ распространенность ДМ составила 81,2% в исследовании 2012 г. [20] и 80,9% в исследовании 2014 г. [21]. Однако в указанных публикациях среди большей части беременных женщин отмечен средний риск ДМ по данным MDQ. В нашей же работе большинство пациенток в периоде реконвалесценции после лечения ЗНО репродуктивной системы находились в группе высокого риска развития ДМ. Распространенность ДМ среди женщин из разных популяций, входящих в когорту MAGYN, находится в границах от 67,3% у пациенток, использующих гормональную контрацепцию, до 82,1% у пациенток, страдающих остеопорозом [15][22][23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Представленные данные обосновывают важность раннего выявления и коррекции ДМ у женщин, находящихся в реабилитационном периоде после лечения ЗНО органов репродуктивной системы. Повышение настороженности врачей, проведение динамического наблюдения за содержанием магния ускорят постановку диагноза, что необходимо для предотвращения развития связанных с ДМ осложнений и повышения КЖ пациенток.