Реабилитация пациенток после хирургического лечения синдрома поликистозных яичников

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – мультифакториальное патологическое состояние, сопровождающееся метаболическими и репродуктивными расстройствами. Распространенность СПКЯ в общей популяции составляет 8–21%, среди всех форм гиперандрогении (ГА) – 80%, при aновуляторном бесплодии – 55–91%, при нарушениях менструального цикла – 17,4–46,4% [1].

Симптомокомплекс, возникающий при СПКЯ, предопределяет развитие многих осложнений: сердечно-сосудистых, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета (СД) 2-го типа, дислипидемии, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений психологического статуса, онкологических заболеваний, в особенности рака эндометрия, некоторых форм рака молочной железы [1].

Несмотря на значительные достижения последних десятилетий, этиопатогенез, диагностика и лечение данного синдрома до конца не изучены. Продолжается публикация многочисленных фундаментальных и клинических научных трудов. Недостаточно исследованы аспекты репродуктивного здоровья женщин с СПКЯ, подходы к лечению бесплодия. В связи с этим важно разрабатывать и совершенствовать эффективные методы реабилитации репродуктивной функции у женщин, в т.ч. перенесших хирургическое лечение женского бесплодия, обусловленного СПКЯ. Выделение четырех фенотипов СПКЯ имеет различные долгосрочные перспективы и последствия для здоровья и метаболизма, что требует персонализированного подхода к пациентке.

ЛЕЧЕНИE БЕСПЛОДИЯ ПРИ СПКЯ / INFERTILITY TREATMENT IN PCOS

Основные принципы / Basic principles

Терапия СПКЯ должна учитывать репродуктивные планы пациентки и влиять на основные патологические проявления болезни. Бесплодие напрямую ассоциировано с ановуляторными менструальными циклами. Целью лечения бесплодия является восстановление овуляторного характера менструального цикла. При планировании беременности необходимо проводить глюкозотолерантный тест, расчет индекса массы тела (ИМТ), мониторирование артериального давления, оценку овуляторной функции и возраста пациентки, а также учитывать наличие сопутствующих факторов бесплодия (трубно-перитонеального, мужского) [2].

Для успешного осуществления репродуктивных планов пациентки существует поэтапный подход к лечению бесплодия, где главным принципом является модификация образа жизни, в т.ч. отказ от вредных привычек и снижение массы тела, профилактика ассоциированных с СПКЯ заболеваний. Данные мероприятия должны предшествовать индукции овуляции [1][3].

Препаратами первой линии служат индукторы овуляции. К ним относят кломифена цитрат (КЦ) (селективный модулятор рецепторов эстрогена), летрозол (ингибитор ароматазы) [1][2][4].

В случае неэффективности лечения прибегают к терапии второй линии – индукции гонадотропинами в режиме step-up или же хирургическому лечению. Третий, заключительный этап – применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1][2][4].

Хирургическое лечение / Surgical treatment

Клиновидная резекция яичников, предложенная Штейном и Левенталем, ранее была единственным возможным хирургическим методом лечения пациенток с СПКЯ. Операция проводилась лапаротомическим доступом с иссечением до 75% ткани яичников [5]. В связи с риском снижения овариального резерва и развития спаечного процесса в малом тазу были предложены эндоскопические методы. На сегодняшний день хирургическое лечение СПКЯ проводится исключительно малоинвазивными методами: электрокаутеризация, дриллинг (ультразвуковой, электрический, лазерный, диатермический), демедулляция, декортикация, трансвагинальная лaзерная вапоризация яичников, клиновидная резекция яичников¹ [2][5].

Деструкция фолликулов яичников и стромы после хирургического вмешательства снижает уровень сывороточных андрогенов и ингибинов, что способствует увеличению выработки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), нормализации соотношения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ и восстановлению овуляторной функции яичников. Помимо этого, деструкция части фолликулярного аппарата уменьшает избыточную продукцию антимюллерова гормона (АМГ) гранулезными клетками и способствует становлению доминантного фолликула. Усиливается кровоснабжение яичника, что ведет к повышению доставки гонадотропных гормонов к его тканям. Синтез местных факторов роста в ответ на воздействие тепловой энергии способен усиливать воздействие ФСГ на фолликулогенез. В некоторых исследованиях показано улучшение чувствительности тканей к инсулину [5].

Лапароскопическое вмешательство не должно применяться в качестве симптоматической терапии, если не требуется лечение бесплодия. Для него существуют определенные показания: отсутствие эффекта от индукции овуляции препаратами КЦ, летрозола, гиперсекреция ЛГ, невозможность мониторинга выполнения схем стимуляции суперовуляции при использовании гонадотропинов, наличие сопутствующей патологии органов малого таза (миома матки, эндометриоз, спаечная болезнь) [2][5].

При проведении лечения необходимо учитывать фенотипическую принадлежность пациентки. Хирургическое вмешательство не выполняют больным с В- и С-фенотипами. При В-фенотипе деструкция яичниковой ткани при нормальных по объему яичниках влечет за собой выраженное снижение овариального резерва и сопровождается повышенным риском хирургической менопаузы. Пациентки с С-фенотипом не подходят для оперативного лечения, поскольку бесплодие у них не является эндокринным (не связано с ановуляцией) и ассоциируется с другими факторами (чаще всего с трубно-перитонеальными) [6].

Эффективность лапароскопии в лечении бесплодия сопоставима с таковой при применении гонадотропинов. Однако частота наступления многоплодной беременности и развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) значительно ниже при хирургическом вмешательстве, что является важным преимуществом данного метода. К его недостаткам можно отнести спайкообразование, риски, связанные с анестезиологическим cопровождением, инфекционные осложнения, риск преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ).

Результаты восстановления фертильности отражены во многих публикациях. Так, в исследовании E. Debras et al. [8], включавшем 289 пациенток, беременность наступила у 137 (47,4%) женщин после хирургического лечения, причем 71 (51,8%) была спонтанной, а у 48 (16,6%) пациенток было по меньшей мере две беременности и 27 (56,3%) из них были спонтанными [7][8].

Согласно базе данных Кокрейна хирургическое лечение может незначительно снизить рождаемость по сравнению с только медикаментозной индукцией. Если вероятность живорождения после медикаментозной индукции овуляции составляет 42%, то после оперативного вмешательства – от 28% до 40%. Отмечено уменьшение частоты многоплодной беременности (после медикаментозной индукции овуляции – 5%, после лапароскопического лечения – от 0,9% до 3,4%) и СГЯ [9]. Зарегистрировано снижение содержания ЛГ, АМГ, свободного тестостерона, отношения ЛГ/ФСГ после операции, а восстановление менструального цикла наблюдалось у 32 (80%) пациенток. Наступление самопроизвольной беременности происходит у 25% женщин без проведения индукции овуляции или применения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [10].

По данным К.В. Краснопольской и др. [6], вероятность реализации репродуктивной функции после выполнения восстанавливающих овуляцию операций на яичниках зависит от длительности менструального цикла. Исследование показало, что у женщин с А- и D-фенотипами и длительностью менструального цикла до операции менее 3 мес после хирургического лечения в ближайшем 3-месячном послеоперационном периоде беременность наступала в 39,1% и 47,6% случаев соответственно. А у пациенток с длительностью менструального цикла до операции более 3 мес эти показатели составили 10% и 16,7% соответственно. Отмечалось влияние фенотипа СПКЯ на эффективность хирургического восстановления репродуктивной функции: у женщин с D-фенотипом результаты лечения были лучше [6].

Таким образом, высокая результативность эндохирургических технологий выводит данный метод на передовые позиции репродуктивной медицины и зависит от клинико-гормональных особенностей течения заболевания, возраста больных, адекватности подготовительной терапии и послеоперационного ведения. Вопросы реабилитации пациенток с СПКЯ после хирургического вмешательства остаются довольно актуальной проблемой в связи со сложностью патогенеза данного заболевания и временными эффектами терапевтического лечения.

РЕАБИЛИТАЦИЯ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ / REHABILITATION AFTER SURGERY

Общие принципы / General principles

Не всегда оперативное лечение завершает восстановление репродуктивной функции. Следовательно, требуется дальнейшая нормализация гормональной функции и возможна индукция овуляции медикаментозными средствами в случае отсутствия овуляторных циклов.

Реабилитация начинается с раннего послеоперационного периода. Перспективным направлением является применение в гинекологии программы ускоренного выздоровления – fast track. Наиболее часто используются следующие элементы программы: профилактика тромбоэмболических осложнений, антибиотикопрофилактика, малоинвазивная хирургия, целенаправленная инфузионная терапия, регионарная анестезия и короткодействующие анестетики, отказ от рутинного дренирования брюшной полости, профилактика тошноты и рвоты, раннее энтеральное питание, ранняя активизация пациенток [11]. При выписке из стационара требуется сохранение физического и полового покоя в течение 2 нед, ограничение тяжелых физических нагрузок, профилактика запоров, а также рекомендуется проведение тестов для определения овуляции при планировании беременности [1].

По данным Е.Н. Кравченко и др. [12], в раннем послеоперационном периоде целесообразно проведение противовоспалительного и рассасывающего лечения, лечебной физкультуры. С 3-х суток рекомендуется ультрафиолетовое облучение (5 сеансов) на зону шейных ганглиев, поясничной области и зоны шва, с 12-го дня – микроклизмы с шалфеем, ромашкой, с 18-го дня – индуктотермия на область раны. Используют диадинамические токи (10 процедур), электрофорез на низ живота 1% раствором цинка с 14-го дня (10 процедур). Для индукции овуляции в послеоперационном периоде возможно применение рефлексотерапии – через 3 мес проводят 2 курса по 7 дней с интервалом 3–4 дня (в первую фазу происходит стимуляция тонуса парасимпатической нервной системы, во вторую – симпатической) [12].

Электроакупунктура / Electroacupuncture

В последнее время наиболее распространенной методикой рефлексотерапии считается электроакупунктура – глубокая электростимуляция определенных точек через иглы посредством специальных электродов. Исследование, проведенное на мышах, показало, что лечение электроакупунктурой может восстановить цикл, гормональные нарушения, функционирование рецепторов половых гормонов в яичниках, морфологию яичников и уменьшить инсулинорезистентность (ИР) [13].

Эффект иглоукалывания при СПКЯ, вероятно, достигается путем стимулирования высвобождения бета-эндорфина и ингибирования выработки гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, что снижает уровни ФСГ и ЛГ в крови. Электроакупунктура также играет роль в увеличении высвобождения эндоморфинов, энкефалинов, серотонина и других нейрохимических веществ для уменьшения тревоги и/или депрессии у пациенток. Таким образом, иглоукалывание может улучшить функцию репродуктивной системы и вызвать положительный эффект на регулирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси за счет воздействия на центральные и периферические нейробиологические ключевые точки [14].

Лекарственные препараты / Medicines

Существует определенная тактика ведения пациенток после хирургического лечения бесплодия при СПКЯ. На восстановление собственной овуляции и наступление беременности отводится 3 мес. При отсутствии восстановления нормального ритма менструаций и наступления спонтанной беременности за 12 нед прибегают к назначению индукторов овуляции, в основном КЦ. Однако согласно международным клиническим рекомендациям препаратом первой линии является летрозол, который в России может быть рекомендован только с подписанием информированного добровольного согласия. Это стоит учитывать, т.к. хирургическое вмешательство проводится после безуспешного использования КЦ, что предполагает кломифенорезистентность у данных пациенток. Следующим этапом при неудаче использования КЦ является применение гонадотропинов через 6 мес. Отсутствие эффективности от медикаментозной терапии суммарно в течение 12 мес служит показанием к использованию ВРТ [1][4].

Индукторы овуляции

КЦ назначается по 50–100 мг/сут в течение 5 дней, начиная со 2–5-го дня менструального цикла на протяжении максимум 6 овуляторных циклов. Примечательно, что только 2/3 пациенток отвечают на дозу КЦ 50 мг/сут в первом цикле стимуляции [15]. В одном из исследований после назначения различных дозировок КЦ овуляция была достигнута у 17 (85,0%) женщин, что доказывает эффективность применения данного препарата после хирургического лечения [16].

Однако КЦ имеет множество недостатков. Его антиэстрогенный эффект приводит к длительному истощению рецепторов эстрогена, что может вызывать симптомы перименопаузы, включая приливы и изменения свойств цервикальной слизи. Более того, 20–25% пациенток с СПКЯ устойчивы к КЦ.

Альтернативным препаратом стимуляции овуляции служит летрозол. Препарат сохраняет обратную связь яичников с гипофизом и имеет меньший риск развития множественных фолликулов, а соответственно, и меньшую вероятность многоплодной беременности, чем КЦ. Он назначается в дозе 2,5 мг/сут с 3-го по 7-й или с 5-го по 9-й дни менструального цикла. В случае отсутствия овуляции в следующем цикле стимуляции возможно увеличение дозы препарата до 5 мг/сут [1][17].

Одним из побочных эффектов летрозола являются кровянистые выделения, развивающиеся в ответ на снижение уровня эстрогенов, что требует оценки толщины эндометрия на ультразвуковом исследовании и назначения препаратов эстрогенов при необходимости [15]. По данным Y.O. Bahawi et al., применение летрозола было связано с более высокой частотой наступления беременности (41,7%), чем использование КЦ (32,0%). Кроме того, пациенткам, принимавшим летрозол, потребовалось меньше времени для достижения беременности [18]. Аналогичные результаты были получены в индийском клиническом исследовании S. Bansal et al.: частота наступления беременности в группе летрозола была вдвое выше, чем в группе КЦ [19].

В настоящее время разрабатывается новый подход к использованию летрозола и КЦ. В исследовании, опубликованном X. Zhu и Y. Fu [20], описан ступенчатый протокол с летрозолом. У женщин с резистентностью к классическому 5-дневному курсу летрозола использовали 7-дневный режим, а если овуляция не наступала в этом цикле, то в следующем препарат вводили в течение 10 дней. Из тех пациенток, которые прошли 7-дневный курс лечения, у 48 произошла овуляция, 17 забеременели и у 14 были роды. Остальные женщины, у которых не произошло овуляции, прошли 10-дневный курс лечения в последующем цикле. Из них у 16 произошла овуляция, 5 забеременели и у 3 были роды [20].

В другом исследовании также представлена оригинальная схема индукции КЦ (протокол stair-step), в которой при отсутствии ответа на КЦ дозу немедленно увеличивали, не вызывая кровотечения отменой гестагенов. Если ответа не следовало, дозу увеличивали еще раз без промедления, пока не завершится овуляция или не будет установлен диагноз резистентности к КЦ. Такой принцип был признан целесообразным до начала терапии гонадотропинами у пациенток с кломифенорезистентностью [21].

Гонадотропины

Гонадотропины относятся к фармакологической терапии второй линии при безуспешности использования КЦ или летрозола. При их использовании важным моментом является предотвращение многоплодной беременности. Рекомендации включают ультразвуковой мониторинг, измерение среднего диаметра всех фолликулов диаметром более 10 мм и отмену индукции при наличии в общей сложности более 2 фолликулов диаметром более 14 мм, оценку толщины эндометрия (не менее 7 мм), предотвращение незащищенных половых актов, введение триггера при отрицательном тесте на овуляцию и среднем диаметре доминантного фолликула 20–22 мм. Для оптимизации вероятности монофолликулярного роста следует использовать протокол приема низких доз гонадотропинов. Его назначают в режиме step-up. Вначале дозировка составляет 37,5–50 МЕ в день, а затем при отсутствии роста фолликулов через 1 нед увеличивается на 50% [22].

Так, в работе К.В. Краснопольской и др. [6] с целью преодоления инфертильности выполняли индукцию овуляции гонадотропинами в режиме step-up. Для селекции меньшего числа доминантных фолликулов в течение первых 7–8 дней вводили рекомбинантный ФСГ (рФСГ) в стартовой дозе 50 МЕ. В отсутствие роста доминантного фолликула суточную дозу рФСГ увеличивали на 50 МЕ, используя ее в течение 7–8 дней. Продолжительность подбора дозы вводимого препарата могла достигать 28 дней, а его максимальная суточная доза – 150 МЕ. При признаках гиперстимуляции дозу рФСГ снижали на 50 МЕ и делали суточный перерыв во введении препарата. Во всех случаях ставилась задача довести до преовуляторных размеров не более 3–4 фолликулов, не стимулируя рост остальных. Овуляторную дозу хорионического гонадотропина человека вводили при созревании 1–4 фолликулов. В случаях одновременного созревания более 10 фолликулов прекращали лечение и назначали гестагены. Повторные циклы с гонадотропинами проводили не более 3 раз, после чего при отсутствии восстановления фертильности предлагалось продолжить лечение с применением ЭКО. Исход индукции гонадотропинами у больных напрямую зависел от степени удлинения менструального цикла до операции. У пациенток с А- и D-фенотипами СПКЯ и длительностью менструального цикла менее 3 мес беременность наступила в 20,5% и 31,8% случаев соответственно, при более длительном цикле этот показатель уменьшался до 5,6% и 10% соответственно [6].

После установления резистентности к КЦ обычно вызывают кровотечение отменой гестагена до начала терапии гонадотропинами. Такая практика приводит к задержке лечения еще на 10–14 дней. Ввиду этого E. Horowitz и A. Weissman [21] решили применить новый терапевтический подход на этапе перехода от лечения КЦ к терапии гонадотропинами. Авторы начинали введение гонадотропинов по протоколу низких доз, как только становилось ясно, что самая высокая доза КЦ не вызвала овуляцию. Было установлено, что значительное сокращение времени до овуляции является как безопасным, так и эффективным, т.к. длительные интервалы и повторяющиеся неудачи лечения повышают фрустрацию и тревожность пациенток. Таким образом, протокол stair-step индукции овуляции и последовательность приема гонадотропинов после применения данного протокола представляют собой значительный прогресс в лечении ановуляторного бесплодия у пациентов с СПКЯ [21].

Инсулиносенситайзеры

Поскольку ИР является ведущим фактором патогенеза синдрома и первичным этиологическим фактором, а ГА – ее следствием, то в качестве важного терапевтического подхода должно рассматриваться лечение ИР [23]. Препаратом первой линии признан пероральный инсулиносенситайзер метформин. В результате 12-недельного применения метформина наблюдались снижение ИМТ, соотношения окружностей талии и бедер, уменьшение проявлений гирсутизма, акне и нормализация менструального цикла [24].

Метформин является наиболее распространенным вспомогательным препаратом для индукции овуляции у бесплодных женщин с СПКЯ и чаще назначается в комбинации с КЦ [25]. Однако при приеме препарата нередко возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, тошнота и боли в животе, что нередко приводит к отказу пациенток от продолжения терапии [26].

Альтернативными препаратами служат тиазолидиндионы, лираглутид (агонист рецептора GLP-1), ингибиторы SGLT-2. Они являются многообещающими терапевтическими препаратами со значительными перспективами в улучшении метаболических нарушений у женщин с СПКЯ. Однако они менее изучены, чем метформин, поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования [24].

Также в качестве альтернативы метформину все чаще выступают такие инсулиносенситайзеры, как инозитолы, не уступающие ему по уровню безопасности и эффективности [26]. Сравнение метформина и инозитола показало их сопоставимую эффективность [27]. Инозитолы были впервые открыты в 1850 г. J.J. Scherer и представляют собой циклические углеводы с целым спектром биологических эффектов: играют важную роль в чувствительности к инсулину, синтезе липидов, передаче сигналов, созревании ооцитов, оогенезе, морфогенезе клеток и организации цитоскелета. Они не только поступают с пищей, но и синтезируются в организме человека.

В лечении СПКЯ важное место отводится двум распространенным стереоизомерам: миоинозитолу (МИ) и D-хиро-инозитолу (ДХИ) [26][28]. МИ ингибирует аденилатциклазу, стимулируя встраивание переносчика GLUT4 в плазматическую мембрану, что способствует абсорбции глюкозы и снижению высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани. Кроме того, МИ участвует в модуляции активности ЛГ/ФСГ и правильной передаче сигналов ФСГ, что напрямую способствует созреванию фолликулов. МИ может превращаться в ДХИ с помощью инсулинозависимой эпимеразы. ДХИ в основном участвует в синтезе и хранении гликогена у здоровых женщин путем повышения активности фермента гликогенсинтазы, регулирующей накопление гликогена в клетках печени и скелетных мышцах. Кроме того, ДХИ, как и МИ, является вторичным мессенджером в сигнальных путях инсулина и ряда других гормонов, что способствует дополнительной абсорбции глюкозы [23][26].

Нормальное плазменное соотношение МИ/ДХИ у здоровых женщин составляет 40:1, в фолликулярной жидкости яичников – 100:1 [23]. У пациенток с СПКЯ это соотношение в фолликулярной жидкости около 0,2:1 [26], что обусловлено измененным метаболизмом инозитолов. Согласно яичниковому парадоксу, яичники, в отличие от большинства тканей, могут сохранять нормальную чувствительность к инсулину, даже несмотря на наличие системной ИР. Поэтому компенсаторная гиперинсулинемия чрезмерно стимулирует активность эпимеразы яичников, вызывая избыточный синтез ДХИ. Увеличение концентрации ДХИ ведет к повышению синтеза андрогенов, а снижение уровня МИ ухудшает передачу сигналов ФСГ и качество ооцитов.

Таким образом, нарушение физиологической пропорции МИ/ДХИ способно вызывать дисбаланс половых гормонов и снижать фертильность пациенток. Поскольку соотношение биологических соединений 40:1 считается наиболее близким к физиологическому соотношению в плазме у здоровых женщин, необходимо назначение именно такой пропорции для восстановления физиологического баланса МИ и ДХИ [30]. S. Dinicola et al. отмечают, что комбинация 40:1 наиболее эффективно способствовала улучшению таких параметров, как уровни ФСГ, ЛГ, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), эстрадиола, свободного тестостерона и др. [29].

Согласно метаанализу, включившему 26 рандомизированных клинических исследований, инозитолы оказывают благоприятное влияние на все аспекты СПКЯ. Во-первых, они снижают уровни общего и свободного тестостерона и андростендиона в сыворотке крови, повышают уровень ГСПГ и нормализуют менструальный цикл. Кроме того, обнаружено значительное снижение уровней глюкозы натощак и инсулина, а также ИМТ. Из проанализированных изомеров МИ обладает наиболее подтвержденной пользой, особенно при лечении бесплодия. Это продемонстрировано в крупном исследовании, где прием 4 г/сут МИ и 400 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 2–3 мес привел к восстановлению овуляции у 70% пациенток и спонтанной беременности у 15,1%. Кроме того, по сравнению с метформином инозитолы показывают меньше побочных эффектов и не имеют противопоказаний к применению во время беременности [30][31].

В работе В.Ю. Прилуцкой и др. отражено влияние инозитола на психоэмоциональный статус: 71% пациенток с СПКЯ исходно испытывали умеренную или высокую степень тревожности, что было связано с высокой распространенностью андрогенозависимой дермопатии среди испытуемых. Через 6 мес приема препарата только 39% женщин предъявляли жалобы на тревожность [32].

В России зарегистрировано множество препаратов, содержащих инозитолы, в т.ч. в комбинации с другими биологически активными веществами: Дифертон^® (ООО «ВТФ», Россия), Витажиналь^® инозит (Phyteo Laboratoire, Франция), Актиферт-Гино^® (ООО «ЮФЛ», Россия). Например, Дифертон^® содержит не только инозитолы, но и 600 мкг фолиевой кислоты, альфа-липоевую кислоту, витамин D3 и марганец [26].

Пробиотики

Ряд авторов отмечают, что 28–38% пациенток резистентны к дотации МИ. Считается, что резистентность к МИ в основном обусловлена нарушением его абсорбции ввиду наличия хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, дисбиоза и/или нарушения жирового обмена, что вызывает необходимость поиска путей решения данной проблемы. Особую роль в этом вопросе отводят составу микробиоты кишечника, поскольку доказано его изменение у пациенток с СПКЯ [33].

Микробиом кишечника состоит из сообщества разнообразных бактерий, грибов, простейших и вирусов, а также их метаболитов. Недавние исследования показали, что альфа- и бета-разнообразие кишечной микробиоты изменено у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами [34]. Так, у них преобладают некоторые виды Porphyromonas, Bacteroides coprophilus, Blautia и Faecalibacterium prausnitzii и отсутствуют другие виды – Anaerococcus, Odoribacter, Roseburia и Ruminococcus bromi. Последние таксоны часто связывают с синтезом короткоцепочечных жирных кислот, активно участвующих во множестве полезных для человека и защитных процессов [33].

В нескольких исследованиях предпринята попытка изучить взаимосвязь между кишечной микробиотой и СПКЯ. Большинство из них было сосредоточено на связи кишечных бактерий с ИР и половыми гормонами [35]. Дисбаланс микробиоты кишечника повышает его проницаемость за счет хронического воспаления, роль которого в патогенезе метаболического синдрома сегодня доказана. А провоспалительные цитокины нарушают функцию рецептора инсулина, вызывая ИР. Ввиду увеличения кишечной проницаемости происходит проникновение липополисахарида (ЛПС), условно-патогенной и патогенной флоры и конечных продуктов гликирования (КПГ) в системный кровоток. ЛПС и КПГ активируют иммунную систему, инициируют и поддерживают хроническое воспаление в организме. ГА также влияет на микробиоту кишечника. Исследования показали существенное сокращение общего видового и филогенетического разнообразия микробиома кишечника [33][36].

Терапия пробиотиками сегодня рассматривается как один из возможных перспективных путей коррекции данных нарушений. Метаанализ подтвердил, что введение пробиотика/синбиотика связано со значительным снижением ИМТ, уровня триглицеридов в сыворотке, уменьшением ГА. Полученные результаты дают основание предполагать, что применение пробиотиков может способствовать повышению фертильности при СПКЯ [35][36].

Микронизированный прогестерон

Причиной отсутствия наступления беременности помимо ановуляторного менструального цикла могут быть изменения в состоянии эндометрия, что необходимо учитывать при планировании беременности. Постоянно повышенный уровень эстрадиола приводит к избыточной пролиферации клеток, дифференцировке и десквамации эндометрия. Еще одним механизмом развития бесплодия у женщин с СПКЯ является нарушение экспрессии прогестерон-регулируемого муцина 1 (англ. mucin 1, MUC1), который имеет селектиновые лиганды, распознаваемые бластоцистой, и экспрессируется в эндометрии фертильных женщин. Измененная экспрессия MUC1 во время имплантации эмбриона может способствовать снижению восприимчивости эндометрия и бесплодию. Провоспалительная среда, наблюдаемая у женщин с СПКЯ, через секрецию цитокинов отрицательно влияет на действие инсулина, усугубляя нарушения энергетического гомеостаза эндометрия. При этом повышенный уровень андрогенов в клетках оказывает влияние на замедленную и неполную децидуальную трансформацию клеток эндометрия [37].

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) – одна из частых причин невынашивания и бесплодия у данной категории больных. У пациенток отмечается прогестеронорезистентность эндометрия, что подразумевает снижение чувствительности эндометрия к воздействию прогестерона. Резистентность к действию прогестерона может быть обусловлена изменением как соотношения изоформ прогестероновых рецепторов A и B в эндометрии, так и распределения их в строме яичников. А нарушение созревания фолликулов и последующая ановуляция приводят к дефициту прогестерона и длительному воздействию эстрогенов на эндометрий [38][39].

Принимая во внимание НЛФ, больным рекомендуется назначать препарат микронизированного прогестерона как в виде монотерапии, так и в сочетании с индукторами овуляции. При оценке влияния прогестерона на частоту возникновения беременности в циклах индукции овуляции КЦ и летрозолом выявлено, что у пациенток, которым назначался микронизированный прогестерон интравагинально, были достигнуты лучшие исходы по сравнению с больными без назначения прогестерона, особенно при индукции овуляции летрозолом. Уровни ЛГ, липопротеинов низкой плотности снижались, повышалась чувствительность к инсулину при использовании медроксипрогестерона ацетата, в то время как при назначении вагинальных форм микронизированного прогестерона гормональные и метаболические параметры не изменялись [38].

Микронизированный прогестерон во время прегравидарной подготовки у женщин, особенно в возрасте 35 лет и старше, назначают сублингвально/интравагинально по 200–300 мг/сут во второй фазе менструального цикла в зависимости от его длительности. При наступлении беременности препарат продолжают назначать интравагинально в дозе 200–400 мг/сут до 34 нед (после 22 нед – при высоком риске преждевременных родов). Поскольку среди женщин в возрасте 35 лет и старше достаточно высокий процент пациенток с ожирением, проблемами органов пищеварения, в частности со стороны печени, очень важны метаболическая инертность и безвредность для печеночного обмена препарата в вагинальной/сублингвальной формах. Кроме того, вагинальная форма препарата разработана с учетом нормального рН влагалища (содержит подкисляющий компонент) и поддерживает рН в норме для развития лактофлоры [40].

Эстроген-гестагенные препараты

Некоторые авторы указывают на эффективность применения низкодозированного монофазного эстроген-гестагенного препарата Белара^® (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) в адъювантной терапии СПКЯ после эндохирургического лечения. Под наблюдением находились 60 женщин, из них 30 оперированных пациенток с диагнозом СПКЯ (основная группа) принимали этот препарат, остальные 30 вошли в группу сравнения. Препарат назначали циклически в течение 3 мес после операции, преследуя следующие цели: нормализация синтеза гонадотропинов, уменьшение секреции андрогенов, восстановление менструального цикла, лечение бесплодия путем развития ребаунд-эффекта. После проведения указанной адъювантной терапии у 27 (90%) пациенток основной группы восстановился менструальный цикл. Через 3–6 мес у 26 (86,4%) женщин наступила беременность. В группе сравнения беременность наступила у 6 женщин, что составило 20% [41].

Аналогичное исследование было проведено теми же авторами в отношении препарата Белара^® в сочетании с препаратом Лонгидаза^® (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия). Лечение проводили в непрерывном режиме в течение 3 мес, а препарат Лонгидаза^® назначали на 10 дней по 3000 ME ректально или интравагинально по 1 суппозиторию 1 раз сутки. После проведения указанной реабилитационной терапии у всех 30 больных (100%) восстановился овуляторный менструальный цикл. Через 3–6 мес у 25 из них (83,3%) наступила беременность [42].

Фотодинамическая терапия / Photodynamic therapy

Помимо НЛФ у больных часто встречается хронический эндометрит (ХЭ), требующий определенного лечения. Было проанализировано 70 историй болезни, ХЭ обнаружен у 53,6% пациенток. Кроме стандартных методов лечения бесплодия при СПКЯ дополнительно проводилось лечение ХЭ путем введения макрофагальной среды и проведения фотодинамической терапии. У пациенток с дополнительным применением методов лечения ХЭ беременность наступила в 64,7% случаев, у контрольной группы – в 42,9%. Это указывает на необходимость диагностики состояния эндометрия у женщин с СПКЯ, особенно перед применением ВРТ [43].

Изменение образа жизни / Lifestyle changes

В соответствии с рутинным лечением до зачатия у женщин с СПКЯ, планирующих беременность, следует учитывать вес, артериальное давление, курение, употребление алкоголя, диету и состояние питания, прием фолиевой кислоты, наличие сопутствующих заболеваний, физические упражнения, сон, а также психическое, эмоциональное и сексуальное здоровье для улучшения результатов репродуктивной деятельности, беременности и общего состояния здоровья. Повысить результативность медикаментозного лечения бесплодия помогут модификация образа жизни, диета, физическая активность, лечение сопутствующей патологии, прием микронутриентов и других биологических добавок, а также психологическая реабилитация. Учитывая сложность этого состояния, многообразие методик, неоднородность симптоматики, выбор оптимального подхода к лечению должен основываться на тщательной оценке каждого отдельного случая.

Снижение массы тела

Больные СПКЯ имеют генетическую предрасположенность к ожирению. В длительном популяционном исследовании показано, что с течением времени пациентки с СПКЯ интенсивнее набирают вес – в среднем на 2,6 кг больше, чем женщины без этой патологии. Ожирение нарушает регулярность менструального цикла, снижает фертильность, негативно влияет на стимуляцию яичников, повышает риск самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, развития осложнений беременности, а также является предиктором таких сопутствующих заболеваний, как сердечно-сосудистые, онкологические, СД [30].

В основе развития данных осложнений лежит метаболический синдром (МС). Пациентки с МС имеют более продолжительное бесплодие по сравнению с женщинами без МС. Во время стимуляции яичников при МС требуются более высокие дозы препаратов и длительное лечение. Снижение массы тела всего на 5% может восстановить регулярные менструации и повысить чувствительность к препаратам, стимулирующим овуляцию и восстанавливающим фертильность. А значит, изменение образа жизни улучшает как метаболические, так и репродуктивные показатели [44].

Таким образом, рациональное питание и физическая активность – ключевые составляющие в реабилитации пациенток, целью которых является нормализация массы тела, гормонального фона, улучшение качества жизни, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2-го типа и онкологических заболеваний. В последнее время питанию больных уделяется большое внимания при лечении СПКЯ [30].

Диеты

Поскольку до 60% женщин с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение, в международных рекомендациях подчеркивается важность диеты и физических упражнений в качестве первой линии лечения этого заболевания. На сегодняшний день для терапии СПКЯ было предложено несколько диет, включая диету с низким гликемическим индексом, интервальное голодание, антигипертензивную диету (англ. Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH), средиземноморскую, низкоуглеводную и кетогенную диету (КД) [45].

Диета DASH в переводе с английского означает «диетологические подходы для лечения гипертонии». Ограничиваются продукты, богатые насыщенными жирами и холестерином, мясные продукты промышленной переработки, сахаросодержащие изделия и напитки. Действие диеты основано на снижении потребления натрия и увеличении содержания в рационе продуктов, богатых калием, кальцием, магнием, пищевыми волокнами [46].

В работе S. Talebi et al. высказано предположение, что интервальное голодание в сочетании со специфическими пробиотиками помогает улучшить состояние пациенток с СПКЯ за счет изменений микробного состава кишечника, циркадных часов и регуляции обмена веществ [45].

КД – это протокол питания, при котором содержание углеводов ниже 30 г в день при относительном увеличении пропорций белков и жиров. Важным эффектом этой диеты является активация AMPK и SIRT-1, даже при отсутствии дефицита калорий. После активации SIRT1 и AMPK оказывают благотворное влияние на гомеостаз глюкозы и улучшают чувствительность к инсулину. В публикации A. Paoli et al. [47] 14 пациенток, которые применяли КД, через 12 нед значительно снизили массу тела. Индекс резистентности к инсулину (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) опустился ниже порога 2,5. Также были весомо снижены уровни холестерина, триглицеридов, андрогенов, ЛГ и ЛГ/ФСГ. Однако влияние КД на другие параметры, такие как овуляторная функция и бесплодие, не оценивалось [47].

Некоторые данные по применению диеты с низким гликемическим индексом (ГИ) подтверждают ее преимущества в отношении улучшения чувствительности к инсулину, дислипидемии, снижения веса, ГА или менструальной функции. Однако результаты других рандомизированных контролируемых исследований не выявили различий между диетами с низким и высоким ГИ [48].

В отношении средиземноморской диеты отмечено, что корреляция между приверженностью к ней и репродуктивным здоровьем женщин возможна, но для того, чтобы сделать выводы, необходимы дальнейшие высококачественные исследования [49]. По результатам систематического обзора и метаанализа, проведенных Y. Shang et al. [50], доказано, что как средиземноморская, так и низкоуглеводная диеты были более благоприятны для наступления беременности, в то время как диета DASH не имела преимуществ. Анализ подгрупп показал, что низкоуглеводные диеты, как правило, лучше влияют на частоту наступления беременности, снижают риск выкидыша и оптимизируют овуляторную функцию [50].

Тем не менее согласно международным клиническим рекомендациям нет доказательств в пользу какого-либо одного типа диеты в отношении антропометрических, метаболических, гормональных, репродуктивных или психологических результатов. Важно адаптировать изменения в рационе питания к пищевым предпочтениям пациентки, применять гибкий, индивидуальный и совместно разработанный подход к достижению целей в области питания и избегать чрезмерно ограниченных и несбалансированных рационов [4]. Женщины с СПКЯ на протяжении всей жизни должны придерживаться принципов здорового питания. Для снижения массы тела у пациенток с избыточным весом энергетический дефицит не должен превышать 30%, или 500–750 ккал/сут (рекомендованная калорийность диеты не менее 1200–1500 ккал/сут), с учетом индивидуальных потребностей в энергии, массы тела и уровня физической активности [30].

Физические упражнения

Физические упражнения – терапевтический инструмент для улучшения общего состояния здоровья, показателей обмена веществ, репродуктивного здоровья, качества жизни. Хорошо известно, что пациентки с СПКЯ демонстрируют более высокую распространенность тревожных и депрессивных расстройств по сравнению с женщинами без СПКЯ. Физическая нагрузка способствует снижению показателя депрессии как у женщин с СПКЯ, так и без него. В соответствии с международными рекомендациям по ведению пациенток с СПКЯ рекомендовано минимум 150 мин/нед физической активности умеренной интенсивности или 75 мин/нед упражнений высокой интенсивности [51].

Руководство, подготовленное австралийскими исследователями, рекомендует женщинам старше 18 лет следующий объем физических нагрузок [52]:

• для поддержания здоровья и предотвращения увеличения веса – умеренные физические нагрузки длительностью >150 мин/нед, или интенсивные (>75 мин/нед), или комбинация обоих видов нагрузки, разделенных на два непоследовательных дня в течение недели;
• для снижения веса – умеренные физические нагрузки длительностью >250 мин/нед, или интенсивные (>150 мин/нед), или комбинация обоих подходов, разделенных на два непоследовательных дня в течение недели; кроме того, ежедневная физическая активность должна включать 10 тыс. шагов, 30 мин структурированной физической активности (домашние дела, езда на велосипеде, спортивные игры, семейная или общественная деятельность) либо дополнительно 3 тыс. шагов.

Результаты исследования S. Mohammadi et al. показали, что 8 нед высокоинтенсивных интервальных тренировок (ВИИТ) оказали благоприятное влияние на метаболические показатели [53]. R.K. Patten et al. обнаружили, что у 69% женщин, участвовавших в программе ВИИТ, наблюдались улучшения менструальной функции. Те, кто занимался ВИИТ вместо тренировок средней интенсивности, в 7,8 раза чаще сообщали об улучшении менструального цикла. Это означает, что ВИИТ может быть более полезной стратегией для улучшения регуляции менструального цикла у женщин с СПКЯ [54].

Влияние потери веса на протеом эндометрия

В работе D. Abdulkhalikova et al. доказано, что потеря веса, связанная с изменением образа жизни, влияет на специфический протеом эндометрия и эндокринно-метаболические характеристики. Протеом эндометрия представляет собой очень сложную комбинацию различных белков. В образцах эндометрия в конце исследования зарегистрировано повышенное содержание белка legumain, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 7 (англ. insulin-like growth factor binding protein 7, IGFBP-7), рецептора фактора роста гепатоцитов (англ. hepatocyte growth factor, HGF), кератина, цитоскелета II типа 7 и цистатина B, в то время как содержание белка антигена CD20 В-лимфоцитов снизилось [55].

Результаты также указывают на значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак и концентрации свободного тестостерона. Установлено, что legumain регулирует инвазию трофобластов и ремоделирование эндометрия. Однако действие и регуляция экспрессии legumain у пациенток с СПКЯ до конца еще неясны. Высказано предположение, что IGFBP-7 может быть важен для подготовки матки к успешной имплантации, т.к. играет важную роль в децидуализации. Ингибирование IGFBP-7 индуцирует значительное снижение числа имплантированных эмбрионов и частоты наступления беременности. Повышение уровня HGF увеличивает метаболизм и транспорт глюкозы в миоцитах и адипоцитах. Роль всех перечисленных веществ протеома эндометрия нуждается в дальнейшем изучении [55].

Консультирование по здоровому образу жизни

Важно проводить консультирование медицинскими работниками пациенток с СПКЯ по вопросам здорового образа жизни. Необходимо быть максимально тактичным и уважительным, ориентированным на индивидуальные предпочтения женщины, учитывать личное отношение пациентки к наличию у нее избыточного веса, обращать внимание на культурные, социально-экономические и этнические особенности больных.

Для улучшения приверженности к терапии у пациенток с СПКЯ оправдано подключение различных методик поведенческой терапии к комплексному лечению. С целью оптимизации управления массой тела при соблюдении принципов здорового образа жизни, сохранения психологического благополучия и предотвращения рецидивов набора веса у женщин с СПКЯ необходимо к основной терапии подключать такие методы поведенческой терапии, как постановка целей, самоконтроль, контроль стимулов, решение проблем, тренировка уверенности [30].

Баланс нутриентов

Следующим важным аспектом ведения пациенток является восполнение баланса нутриентов. У больных с СПКЯ обнаружены сниженные по сравнению со здоровыми женщинами уровни цинка, никеля, марганца и меди в эритроцитах, что оправдывает дотацию микронутриентов, способствующих нормализации обмена веществ. При этом более высокие уровни магния и цинка у пациенток с СПКЯ без ИР ассоциированы с повышением липопротеинов высокой плотности, а более высокие уровни натрия и никеля – со снижением липопротеинов низкой плотности. Интегрируя результаты данного исследования в клиническую практику, можно предположить, что богатая цинком, марганцем, медью, никелем диета или восполнение этих микроэлементов улучшит показатели метаболизма пациенток с СПКЯ [28][30].

Макро- и микроэлементы

Селен является эффективным антиоксидантом. Повышенный уровень активных форм кислорода ухудшает качество яйцеклеток, индуцируя апоптоз. Доказано, что лечение наночастицами селена восстанавливает цикличность эструса у крыс, снижает ИМТ и резистентность к инсулину, улучшает дислипидемию, снижает уровень сывороточного тестостерона и улучшает гистопатологию яичников [56][57].

Магний как посредник действия инсулина регулирует аутофосфорилирование рецептора инсулина для повышения его чувствительности, облегчая транспорт глюкозы, и снижает уровень сахара в крови. В рандомизированном контролируемом исследовании показано снижение индекса HOMA-IR и уровня глюкозы натощак при приеме магния. Магний в комбинации с витамином Е, цинком или кальцием значительно снижал ИР и маркеры воспаления [58].

Хром также повышает чувствительность тканей к инсулину и облегчает транспорт глюкозы в клетки. Считается, что дефицит хрома в организме может привести к развитию МС за счет гиперинсулинемии, гипергликемии, нарушения липидного обмена. В связи с этим было проведено исследование с участием 100 пациенток с СПКЯ. Применение пиколината хрома в течение 6 мес привело к снижению ИМТ, уровня гликемии натощак, значительно увеличило шансы овуляции и регулярных менструаций – почти в 2 раза после 5-го месяца лечения [23].

Кальций участвует в фолликулярном развитии и регуляции клеточного деления в ооцитах. Дефицит кальция может быть связан с риском ожирения и ИР, поскольку от этого макроэлемента зависит сигнальный путь инсулина. Исследования показали, что снижение уровня кальция наблюдается у пациенток с избыточной массой тела и СПКЯ.

Витамины

Из витаминных добавок важную роль играют витамины А, Е, N, а особенно витамин D и витамины группы В.

Витамин А обладает антиоксидантной активностью, способствует метаболизму половых гормонов, ядерному созреванию ооцитов и ингибированию апоптоза кумулюсных клеток, окружающих ооциты. Ожирение и нарушение метаболизма глюкозы ассоциированы с повышенным уровнем ретинолсвязывающего белка 4 у женщин с избыточной массой тела и СПКЯ.

Витамин Е регулирует баланс между антиоксидантной и окислительной системами, обеспечивает увеличение концентрации ГСПГ, снижение ИР и уровня андрогенов [28].

Тиоктовая кислота (альфа-липоевая кислота, витамин N) повышает продукцию и активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, за счет чего увеличивается чувствительность к инсулину в жировой и мышечной тканях, снижается скорость глюконеогенеза в печени. Повышается активность переносчиков глюкозы GLUT-1 и GLUT-4, снижается экспрессия гена лептина, уменьшается уровень фактора некроза опухоли альфа, что в совокупности снижает ИР. В работе Л.А. Ивановой и др. [59] пациентки с нормальным весом имели высокие уровни базального и стимулированного инсулина, которые существенно снижались на фоне приема препаратов тиоктовой кислоты. Проводимое лечение способствовало нормализации овариально-менструального цикла и появлению доминантного фолликула. Вместе с тем рядом авторов доказано, что альфа-липоевую кислоту можно безопасно использовать не только для лечения ИР, но и для прегравидарной подготовки на этапе планирования беременности. При этом рекомендовано назначать витамин обоим партнерам. Кроме того, в ряде работ говорится о способности этого витамина препятствовать инициации и развитию канцерогенеза [59][60].

Левокарнитин – природное вещество, родственное витаминам группы В, контролирующее энергетический обмен, метаболизм липидов и другие виды обмена веществ. В последние годы появились новые данные о влиянии L-карнитина на процессы овуляции, оплодотворения, развития плода, плаценты. Прием вещества по 3 г/сут пациентками с СПКЯ, резистентными к КЦ, увеличивал количество овуляций в 4 раза (64% против 17%) и частоту беременностей в 9 раз (52% против 6%) по сравнению с женщинами контрольной группы. Отмечались увеличение концентрации прогестерона в сыворотке крови в лютеиновую фазу, снижение ИР и уровня гликированного гемоглобина, улучшился профиль липидов [40].

Из витаминов группы В наибольший интерес представляют витамины В6, В9 (фолиевая кислота) и В12 в связи с тем, что они участвуют в метаболизме гомоцистеина, роль которого возрастает в патогенезе СПКЯ. Выявлена положительная корреляция между ИР и высоким уровнем гомоцистеина. Прием фолиевой кислоты в течение 3 мес давал эффективные результаты относительно снижения уровня гомоцистеина в сыворотке крови. При выборе препаратов витамина В9 следует учитывать возможный полиморфизм генов фолатного цикла, что делает невозможным нормальное усвоение действующего вещества. Известно, что этот вид генного полиморфизма в 4 раза чаще встречается у женщин с СПКЯ. Именно поэтому предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим уже завершенный продукт метаболизма (5-метилтетрагидрофолат, левомефолиевая кислота) [28].

Наряду с витаминами группы В особое внимание заслуживает витамин D, поскольку его низкие уровни чаще встречаются у женщин с СПКЯ, а систематические обзоры указывают на обратную связь между его концентрацией в крови и выраженностью метаболических нарушений [23]. Низкий уровень витамина D связан, в первую очередь, с перераспределением в большом количестве жировой ткани ввиду его жирорастворимой природы. Другими причинами могут быть меньшее пребывание на солнце, ношение закрытой одежды, дефицит эстрадиола, который развивается в результате аменореи и отсутствия овуляторного пика эстрогенов, что создает условия для снижения активности 1-альфа-гидроксилазы в почках и синтеза активного метаболита витамина D [61]. Метаанализ 20 рандомизированных контролируемых исследований показал, что частота наступления беременности, частота овуляции и количество созревших яйцеклеток в группе, получавшей витамин D, были значительно выше, чем в контрольной группе. Между тем частота ранних выкидышей, уровни андрогенов, ЛГ, ФСГ, а также частота преждевременных родов были значительно снижены по сравнению с контрольной группой [62]. Помимо влияния на репродуктивную функцию витамин D вовлечен в широкий спектр внескелетных эффектов и заболеваний. Механизм его разнообразных эффектов объясняется наличием ядерного рецептора витамина D в различных органах и тканях: паращитовидных железах, иммунных клетках, поджелудочной железе, матке и яичниках [61].

Фитотерапия

Активно изучаются возможности фитотерапии, традиционной китайской медицины. Опубликован положительный опыт применения Vitex agnus castus у пациенток с СПКЯ после проведения лапароскопического овариального дриллинга. Назначение этого препарата предотвращало повышение уровня пролактина в послеоперационном периоде и увеличивало частоту наступления беременности.

Применение отвара Cangfu Daotan способствовало коррекции липидного обмена, секреции половых гормонов и уменьшению воспалительного ответа, а также увеличению экспрессии органических анионтранспортирующих полипептидов (англ. оrganic anion transporting polypeptides) OATP2B1 и OATP3A1 [63].

Защитный эффект китайской формулы FTZ на мышиной модели СПКЯ в значительной степени обусловливал морфологические изменения яичников, снижение резистентности к инсулину и избыточной массы тела путем высвобождения адипонектина из жировой ткани [63][64].

Потребление корицы может рассматриваться как безопасная и полезная рекомендация, поскольку в исследовании J. Heshmati et al. продемонстрировано значительное снижение показателей ИР у женщин с СПКЯ [65].

Профилактика постоперационных осложнений / Prevention of postoperative complications

Успех реабилитации пациенток во многом зависит не только от совокупности вышеперечисленных методов, но и от предупреждения развития постоперационных осложнений. При выборе метода хирургического лечения каждый врач должен помнить принцип рrimum non nocere. Любая хирургическая манипуляция, в т.ч. лапароскопический дриллинг яичников (ЛДЯ), сопряжена с потенциальным риском ятрогенных осложнений [66]. Среди возможных осложнений оперативного лечения не следует недооценивать риск образования спаек. Частота спайкообразования сильно варьируется в различных исследованиях – от 19% до 60%, в основном от легкой до умеренной степени тяжести [67].

Так, исследование Ю.Э. Доброхотовой и др. [68] было посвящено проблеме реабилитации и улучшения результатов гинекологических операций, а именно эффективности применения метода системной энзимотерапии (СЭТ) в послеоперационном периоде. При использовании препаратов СЭТ происходит сокращение сроков всех стадий репаративной регенерации на фоне существенного уменьшения воспалительной реакции. С этой целью в послеоперационном периоде рекомендовано использование препарата Флогэнзим^® (Мукос Фарма ГмбХ и Ко, КГ, Германия). Поскольку наряду с СПКЯ часто встречается трубно-перитонеальное бесплодие, применение СЭТ со 2-го дня и в течение 1 мес после реконструктивной лапароскопической операции на маточных трубах способствует статистически значимому уменьшению (в 3 раза) плотности спаек при контрольной лапароскопии через 3 мес. На основании данных результатов разработан протокол восстановительной терапии при реконструктивно-пластических операциях на маточных трубах, включающий назначение со 2–3-го дня после операции препарата Флогэнзим^® в течение 14 дней с переходом на Вобэнзим^® (Мукос Фарма ГмбХ и Ко, КГ, Германия) в течение 2–3 мес [68].

Несмотря на доказанную эффективность, ЛДЯ несет гипотетический риск не только спайкообразования но и ПНЯ, которая является нынешней реальностью, а не теоретическим осложнением хирургического лечения СПКЯ. Определенная электрохирургическая мощность и оптимальное количество проколов на яичнике имеют решающее значение в достижении удовлетворительного результата: снижение тепловой энергии (<300 Дж) уменьшает шансы наступления овуляции и беременности, в то время как более высокая степень подачи энергии (>1000 Дж) может привести к обширному повреждению тканей. В литературе описан случай атрофии яичников после высокоэнергетического дриллинга (восемь точек коагуляции при 400 Вт в течение 5 с) [67]. Метаанализ изучения влияния ЛДЯ на овариальный резерв показал, что АМГ снижается на 43% после проведенной операции [69].

В исследовании T.K. Al-Hussaini et al. у 7 пациенток из 21 наблюдалась ПНЯ [70]. Ятрогенная ПНЯ влечет за собой ряд последствий. На фоне дефицита гормонов развиваются генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) в виде дискомфорта во влагалище, диспареунии, недержания мочи, стойкое нарушение репродуктивной функции, повышается риск сердечно-сосудистых осложнений, усугубляются психоэмоциональные нарушения. Все это сказывается не только на течении СПКЯ, но и на многих аспектах качества жизни. Нивелирование проявлений ПНЯ, в частности ГУМС, возможно с помощью заместительной гормональной терапии. Локальная терапия препаратами эстриола продемонстрировала свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях [71].

Спорным вопросом остается лечение бесплодия у таких пациенток. Европейское общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) заявило, что нет доказанных способов улучшить параметры оставшегося овариального резерва у пациенток с ПНЯ, и большинству из них рекомендуется вступить в программу ВРТ с использованием донорских яйцеклеток [72].

Психологическая реабилитация / Psychological rehabilitation

Еще одним важным моментом в ведении пациенток с СПКЯ считается психологическая реабилитация. Симптомы депрессии и тревоги значительно усиливаются при данном заболевании, коррелируют с избытком андрогенов и гиперинсулинемией, характеризуются хроническим течением и обусловливают снижение качества жизни. Их следует выявлять у всех женщин, проводить психологическую оценку и терапию по показаниям.

В различных странах проведено более 30 исследований, в которых оценивались риски возникновения симптомов депрессии у женщин при СПКЯ. Считается, что синдром связан с более чем двукратным увеличением стресса, беспокойства и депрессии. Систематический обзор и метаанализ доказали, что женщины с СПКЯ и повышенным ИМТ более склонны к депрессии по сравнению с контрольной группой [73].

В исследовании Н.А. Ильиной и др. психические расстройства были выявлены у 76 (65,5%) женщин. Отмечались различные варианты аффективных, невротических и связанных со стрессом симптомов, а также нарушения приема пищи [74]. Имеются данные о том, что депрессия может привести к повышению массы тела и увеличить риск развития ИР и СД 2-го типа [73].

Кроме того, тревога и депрессия могут повлиять на приверженность к лечению. Согласно последним рекомендациям следует выполнять скрининг тревожных и депрессивных симптомов у всех женщин при постановке диагноза СПКЯ. В случае выявления эмоционального неблагополучия необходимо привлекать квалифицированных специалистов и проводить психологическую терапию или фармакологическое лечение [75].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

СПКЯ – одно из самых распространенных заболеваний эндокринной системы, которое до сих пор вызывает дискуссии в научном медицинском сообществе. Несмотря на обширное количество проведенных исследований, вопросы этиологии, патогенеза, лечения, реабилитации далеки от окончательного решения.

Достоверно известно, что СПКЯ является потенциальным фактором риска развития ряда сопутствующих патологий: сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, МС, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии, СД 2-го типа, репродуктивных нарушений. Это говорит о том, что наравне с восстановлением фертильности после хирургического лечения необходимо проведение мероприятий, направленных на коррекцию и профилактику развития метаболических нарушений, гиперпластических процессов и других ассоциированных патологий.

Также важно подчеркнуть, что эффективность лечения в значительной степени зависит от выбранного подхода и личных особенностей пациентки. Комплексный и индивидуальный подход является основополагающим при проведении реабилитационных мероприятий.