Важность коррекции дефицита магния у различных групп женщин в хирургической менопаузе

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Внедрение комплексной реабилитации в лечение гинекологических заболеваний показало свою высокую эффективность в восстановлении качества жизни (КЖ) пациентов, включая больных онкологического профиля. Данный подход подразумевает ведение пациента группой разноплановых специалистов, чья поддержка носит комплексный характер и позволяет адекватно и своевременно реагировать на изменение состояния больного в процессе его восстановления, вовремя осуществлять коррекцию терапии, предупреждать и корректировать осложнения, связанные с акушерскими и гинекологическими патологиями [1–5].

Недавно исследователи обратили внимание на потенциальную роль магния в развитии заболеваний женской репродуктивной системы, ассоциированных с гормональными механизмами. Многочисленные публикации указывают на эффективность магния в коррекции метаболических, гормональных, неврологических, вегетативных, сердечно-сосудистых и психологических расстройств. Понимание значимости магния в течении климактерического синдрома (КС) имеет особую важность в ведении пациенток с хирургической менопаузой и прохождении менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Немаловажен факт роста количества женщин со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы. Ввиду увеличения числа пациенток, страдающих онкогинекологическими заболеваниями, сохранение их КЖ является приоритетом при оказании реабилитации [6–8].

Известно, что изменение гормонального профиля у женщин влияет на нормальный обмен магния в организме, вплоть до возникновения дефицита данного микроэлемента. Особенно выраженно это проявляется при таких состояниях, как КС и хирургическая менопауза. Показано, что эстрогеносодержащие препараты, включая препараты МГТ, негативно влияют на обмен магния и пиридоксина, приводя к их дефициту в организме. В свою очередь, добавление к MГT препаратов, содержащих органические соли магния и пиридоксин, помогают предотвратить либо снизить выраженность нежелательных лекарственных реакций. В рамках комплексной реабилитации пациенток после хирургической менопаузы или проходящих МГТ применение препаратов магния в комплексе с пиридоксином выглядит перспективным. Для понимания эффективности внедрения указанной терапии для предупреждения нежелательных реакций важно проанализировать данные клинических исследований [1–5][7][9].

Влияние сопроводительной терапии препаратами магния изучалось на когорте пациенток от 18 до 60 лет включительно с верифицированным дефицитом магния (ДМ) в многоцентровом клинико-эпидемиологическом исследовании [10–12]. Включенные в него женщины проходили скрининг на наличие ДМ и в дальнейшем те пациентки, у которых был верифицирован недостаток магния, получали корректирующую терапию цитратом магния в комбинации с витамином В6 с последующей оценкой эффективности и безопасности терапии. Ранее нашей группой уже были представлены обобщенные результаты этого исследования [10–12], а также выполнены субанализы полученных данных в отдельных когортах пациенток [13][14]. Проведение обобщенного субанализа когорты пациенток с КС и хирургической менопаузой как с приемом МГТ, так и без нее, представляется актуальным.

Цель – оценка профиля женщин с КС и хирургической менопаузой, получающих и не получающих МГТ, для выявления значимости влияния ДМ на восстановительный процесс.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

В наблюдательное неинтервенционное исследование реальной клинической практики были включены женщины с различными изменениями функциональной активности и патологиями репродуктивной системы:

• женщины, получающие гормональную контрацепцию;
• пациентки с предменструальным синдром;
• пациентки с КС (включая хирургическую менопаузу), не проходящие МГТ;
• пациентки с КС (включая хирургическую менопаузу), проходящие МГТ;
• женщины с остеопорозом;
• женщины в репродуктивном периоде с другими гормонально-зависимыми состояниями (эндометриоз, синдром поликистозных яичников, миома матки, альгодисменорея, гиперпластические процессы эндометрия).

Сбор данных осуществлялся на амбулаторном приеме у акушера-гинеколога с помощью индивидуальной регистрационной карты. Дополнительных интервенционных вмешательств не проводилось.

Общее число включенных в исследование пациенток составило 9168 женщин из 21 города в 7 регионах Российской Федерации. Из них 1528 участниц относились к группе женщин с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ (1-я группа), и 1528 – к группе женщин с КС и хирургической менопаузой без МГТ (2-я группа).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Использовались следующие критерии включения:

• возраст ≥18 и ≤60 лет,
• КС и хирургическая менопауза (с МГТ и без нее);
• добровольное информированное согласие на участие висследовании.

Критерии исключения:

• возраст <18 и >60 лет;
• отказ от участия висследовании.

В дальнейшем из данной когорты проводился отбор пациенток с впервые диагностированным ДМ, которые получали комбинированный препарат цитрата магния с витамином В6 в рамках реальной клинической практики, в продольное исследование с целью оценки эффективности и безопасности терапии.

Критериями невключения в продольную часть исследования были:

• отсутствие симптомов ДМ иприема препарата магния;
• невозможность динамического наблюдения;
• участие вдругом клиническом исследовании или регистре.

Методы обследования / Examination methods

Для оценки симптомов гипомагниемии применяли специальный опросник для выявления дефицита магния (англ. Magnesium Deficiency Questionnaire, MDQ) [15]. Высокую вероятность ДМ определяли при общей сумме баллов ≥51. К группе риска ДМ участниц относили при сумме от 30 до 50 баллов, отсутствие ДМ регистрировали при результате от 0 до 29 баллов.

В качестве дополнительных методов диагностики недостаточности магния проводили рутинный биохимический анализ крови, расширенный определением уровня магния в плазме. ДМ считался верифицированным при общей сумме по MDQ ≥30 баллов и/или плазменной концентрации магния ≤0,7 ммоль/л.

Также анализировали профиль пациенток по следующим характеристикам:

• наличие сопутствующих общесоматических патологий, гинекологических заболеваний;
• жалобы;
• получаемая терапия и ее продолжительность;
• назначенное лечение и данные осмотра.

Дополнительно оценивали профиль участниц исследования по результатам лабораторных (общий, биохимический анализ крови, показатели гормонального профиля) и инструментальных методов диагностики (электрокардиография, ультразвуковое исследование малого таза, денситометрия, компьютерная томография), проведенных не ранее чем за 4 нед до включения в исследование. Данные получали из медицинских амбулаторных карт. У проходящих МГТ пациенток с КС и хирургической менопаузой, имевших подтвержденный ДМ, определяли степень выраженности симптомов по визуально-аналоговой шкале: от 0 (отсутствие симптома) до 10 (максимально выраженный симптом) баллов.

С целью оценки КЖ пациенткам было предложено заполнить сокращенный опросник качества жизни Всемирной организации здравоохранения (ВОЗКЖ-26) (англ. World Health Organization Quality of Life Brief Version, WHOQOL-BREF) [16].

В целом исследование состояло из двух частей: поперечной и продольной. В поперечном наблюдательном регистре каждый врач-исследователь включал 48 участниц (в т.ч. 8 женщин из группы пациенток с КС и хирургической менопаузой, принимающих МГТ, и 8 женщин из группы пациенток с КС и хирургической менопаузой, не принимающих МГТ). Далее в продольное исследование включали первых 11 женщин с выявленным ДМ, последовательно включенных в поперечную часть, по поводу чего они принимали цитрат магния в комбинации с пиридоксином в рамках реальной клинической практики на протяжении 4 нед. После этого у женщин периодически определяли уровень магния в плазме крови и предлагали повторно заполнить опросники MDQ и ВОЗКЖ-26 для динамического контроля ДМ и состояния показателей КЖ.

Статистический анализ / Statistical аnalysis

Нормальность распределения данных проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка. Если распределение данных каждой выборки было нормальным, сравнивали равенство дисперсий посредством критерия Левена (англ. Levene’s tеst of homogeneity of variance). При выполнении обоих условий использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае – критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Этим же инструментом пользовались для парных сравнений. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ² и точного двустороннего критерия Фишера (критический уровень значимости р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Распространенность ДМ / MD prevalence

Средний возраст участниц с КС и хирургической менопаузой, принимающих МГТ (1-я группа), составил 49,8±5,7 года, а у женщин с КС и хирургической менопаузой без приема МГТ (2-я группа) – 51,2±4,7 года. В обеих группах рассчитанный индекс массы тела (ИМТ) в среднем показывал наличие избыточной массы тела – ИМТ 27,7±4,3 кг/м². Распространенность ДМ в 1-й группе составила 79,4%, во 2-й группе – 72,3% (рис. 1). Женщины с верифицированным ДМ были сопоставимы по показателям возраста и ИМТ с остальными пациентками без ДМ.

Встречаемость симптомов КС / Occurrence of CS symptoms

Оценка встречаемости симптомов КС показала следующее. У пациенток с ДМ вне зависимости от группы достоверно чаще отмечали нервно-психические расстройства в сравнении с общей популяцией (рис. 2). Среди всех групп симптомов чаще всего наблюдались вегетососудистые расстройства, также вне зависимости от группы.

Характеристика МГТ / MHT characteristics

Пациентки получали разные схемы МГТ: 1256 (82,2%) участниц – комбинацию эстрогенов с прогестагенами, 159 (10,4%) – монотерапию эстрогенами, остальные 7,4% приходились на монотерапию прогестагенами или андрогенами, а также тканеселективными регуляторами эстрогенных рецепторов (англ. selective tissue estrogenic activity regulator, STEAR) (рис. 3). На момент включения в исследование 68,8% пациенток принимали МГТ в непрерывном режиме, 15,9% – в циклическом. Средняя продолжительность приема МГТ составила 2,1±1,6 года.

Общий медицинский анамнез / General medical history

Выполнен анализ наличия сопутствующих патологий у включенных в исследование пациенток. В обеих группах самыми распространенными нозологиями выступали остеохондроз (42,9% в 1-й группе, 43,8% во 2-й группе), варикозная болезнь (28,8% в 1-й группе, 27,7% во 2-й группе), артериальная гипертензия (18,5% в 1-й группе, 28,7% во 2-й группе), хронический гастрит и гастродуоденит (28,0% в обеих группах), вегетососудистая дистония (26,2% в 1-й группе, 25,3% во 2-й группе), миопия (25,5% в 1-й группе, 23,7% во 2-й группе).

Далее проводили оценку влияния ДМ на частоту возникновения заболеваний. Показано, что у женщин с гипомагниемией чаще отмечалось возникновение вирусных заболеваний (p<0,05), вегетососудистой дистонии (p<0,05) и остеохондроза (p<0,05) (табл. 1).

Также отмечена выраженная тенденция повышения частоты заболеваемости в подгруппе с ДМ в сравнении с общей когортой в группе женщин с КС и хирургической менопаузой, не принимающих МГТ, остеохондрозом (46%) и артериальной гипертензией (30,8%). Статистический анализ не выявил существенных различий при проведении указанного сравнения.

Акушерско-гинекологический анамнез / Obstetric and gynecological history

Большинство женщин (94,1% в 1-й группе и 94,6% во 2-й группе) сообщили о беременности в анамнезе, из них родами завершились 92% и 93,7% беременностей соответственно. Другие 8% составили самопроизвольные (665 и 637 пациенток соответственно) и медицинские (863 и 1133 пациентки соответственно) аборты.

В 1-й группе превалирующими акушерско-гинекологическими патологиями и состояниями были: климактерический синдром, миома матки, гинекологические и акушерские операции, заболевания шейки матки и вульвы, угроза прерывания беременности, воспалительные заболевания половых органов, нарушения менструальной функции (табл. 2). Во 2-й группе среди часто встречаемых патологий и состояний отмечены: миома матки, заболевания шейки матки и вульвы, воспалительные заболевания половых органов, нарушения менструальной функции (табл. 3).

Также проведен сравнительный анализ частоты встречаемости заболеваний и состояний у пациенток, включенных в исследование. У женщин с ДМ из 1-й группы достоверно чаще наблюдался климактерический синдром и диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии, в отличие от пациенток без ДМ из этой же группы (p<0,05). В свою очередь, у больных с ДМ во 2-й группе достоверно чаще встречались хирургическая менопауза, эндометриоз и миома матки (p<0,05).

Жалобы и симптомы, связанные с ДМ / MD-related complaints and symptoms

Среди жалоб, о которых сообщали пациентки, достаточно часто отмечали: повышенную утомляемость, раздражительность, расстройства сна, нервозность, мышечную слабость, частые головные боли, состояние хронического стресса, тревогу, судороги, ощущение перебоев в сердце (рис. 4). Несколько чаще указанные жалобы высказывали пациентки с ДМ вне зависимости от факта прохождения МГТ. Однако различия не носили статистически значимого характера.

По результатам MDQ, а также оценки выраженности симптомов ДМ по 10-балльной визуально-аналоговой шкале, следующие симптомы и показатели были достоверно более выражены у женщин с ДМ по сравнению с общей популяцией в обеих группах: раздражительность, нарушения сна, быстрая утомляемость, баллы MDQ (табл. 4, 5). У пациенток c ДМ в 1-й группе достоверно чаще отмечали выраженное проявление боли в спине в сравнении с общей популяцией 1-й группы (p<0,05). Аналогичное сравнение между больными с ДМ и общей популяцией во 2-й группе не выявило значимых различий.

Общий и биохимический анализ крови / Clinical and biochemical blood analysis

Концентрация магния в плазме крови у пациенток составила 0,75±0,26 ммоль/л в 1-й группе и 0,73±0,24 ммоль/л во 2-й группе. При этом уровень магния в плазме крови ≤0,7 ммоль/л имел место у 55,1% женщин, ≤0,8 ммоль/л – у 77,4%. Все остальные показатели общего анализа крови и биохимические маркеры находились в референсных значениях.

Медикаментозная терапия / Medication therapy

Чаще всего комбинацию цитрата магния с пиридоксином назначали по 1 таблетке 3 раза в день (62,5%), реже – по 1 таблетке 2 раза в день (16,8%). Длительность лечения составляла 28–30 дней. Через 4 нед приема комбинации цитрата магния и пиридоксина у пациенток с выявленным ДМ отмечалось достоверное снижение выраженности ДМ по MDQ и значительное улучшение КЖ по ВОЗКЖ-26.

За время терапии сумма баллов по MDQ снизилась с 46,0±12,7 до 29,2±15,1 (p<0,001) в совокупности с увеличением плазменной концентрации магния до 0,79±0,23 ммоль/л. Удовлетворенность женщин своим физическим и психологическим благополучием повысилась с 21,1±4,5 до 26,2±3,5 балла, социальным благополучием – с 24,8±4,9 до 28,1±4,4 балла. Самовосприятие возросло с 18,2±3,7 до 22,2±3,6 балла, удовлетворенность микросоциальной поддержкой – с 9,3±2,7 до 11,0±2,8 балла (р<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Магний является важным микроэлементом, который участвует в более чем 600 биохимических реакциях и играет ключевую роль в функционировании нервной ткани, репродуктивной системы, электрофизиологических процессах сердца, минеральном обмене и других механизмах. Всасывание магния происходит преимущественно в подвздошной и толстой кишках и определяется его плазменной концентрацией – чем ниже уровень магния, тем интенсивнее всасывание микроэлемента [17].

В поддержании физиологически нормального уровня магния в организме принимают участие желудочно-кишечный тракт, кости и почки. Несмотря на многокомпонентную систему регуляции, ряд физиологических и патологических состояний может привести к ДМ. К ним относятся мальабсорбция, длительное применение некоторых групп лекарственных препаратов (диуретики, ингибиторы протонной помпы, антациды, антибиотики, химиотерапия, кортикостероиды, инсулин), увеличение скорости кишечного транзита. Чрезмерное потоотделение и/или гипергидроз также могут привести к субклиническому ДМ и увеличению потребности в магнии [9]. Кроме того, к причинам возникновения гипомагниемии относят изменение гормонального фона, связанное с ожирением, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), диабет 2-го типа, метаболический синдром, системное воспаление, недостаточное алиментарное потребление, повышение скорости метаболизма, в частности при беременности, высоком уровне физической активности, потоотделении.

Известно, что многие женщины в современном обществе потребляют недостаточное количество магния [8][18]. В зависимости от страны и возраста рекомендованная норма для женщин от 18 лет варьируется от 232 до 357 мг/сут [19]. Появляется все больше данных, указывающих на важную роль ДМ в различных физиологических и патологических состояниях, возникающих в течение жизни женщин [20].

Доказано, что гипомагниемия способствует развитию окислительного стресса и воспалению. Уровень магния в крови находится в обратной корреляционной связи с концентрацией С-реактивного белка, маркера воспаления. Кроме того, гипомагниемия, а также повышенная величина соотношения концентраций кальция и магния связаны с воспалением при многих гинекологических патологиях, таких как СПКЯ или эндометриоз [21][22].

Ряд исследований показал, что у женщин с предменструальным синдромом (ПМС) наблюдаются более низкие уровни магния в сравнении с женщинами без ПМС. Авторы предполагают возможную эффективность пищевых добавок, содержащих магний, в профилактике и терапии ПМС [23][24]. Кроме того, в недавнем клиническом исследовании оценивалась роль пищевых добавок магния в сочетании с витамином B6 в лечении ПМС. Обнаружено, что указанная комбинация более эффективна, чем пищевая добавка только с магнием, в уменьшении выраженности симптомов ПМС [25].

Нарушение метаболизма липидов и липопротеинов часто встречается у женщин с СПКЯ, и системная инсулинорезистентность (ИР), вероятно, лежит в основе патогенеза этого заболевания [26]. Субклинический ДМ способствует усугублению ИР. Данный факт связан с ключевой ролью магния в метаболизме глюкозы: в качестве кофактора он участвует в трансмембранном транспорте глюкозы и высвобождении инсулина. На основе этого строится предположение о возможном положительном влиянии назначения комбинаций магния при ИР у женщин с СПКЯ [27][28].

M. Shokrpour et al. [29] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 60 женщин с СПКЯ в возрасте 18–40 лет. Участницы были случайным образом разделены на две группы, которые принимали 250 мг/сут магния в комбинации с 400 мг/сут витамина Е или плацебо (n=30 в каждой группе) в течение 12 нед. Образцы крови натощак брали до и после 12-недельного курса для количественной оценки ряда связанных переменных показателей. Совместный прием магния и витамина Е приводил к значительному снижению частоты гирсутизма (–0,37; 95% доверительный интервал (ДИ) –0,70…–0,05; р=0,02) и уровня высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови (–0,67 мг/л; 95% ДИ –1,20…–0,14; р=0,01) [29]. Таким образом, препараты магния показывают терапевтическую эффективность в коррекции воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин.

В период менопаузы у женщин возникают различные морфофункциональные эстрогенозависимые изменения, сопровождающиеся вазомоторными, дизурическими явлениями, нарушениями психоэмоциональной сферы, болевым синдромом, вульвовагинальной атрофией, что существенно снижает КЖ. Особенно выраженно проявляются указанные симптомы КС у женщин при хирургической менопаузе, во время которой наблюдается резкое снижение уровня эстрогена. Данные литературы свидетельствуют об эффективности магниевых добавок в уменьшении продолжительности и интенсивности климактерических симптомов. В ходе обсервационного исследования у пациенток в постменопаузе авторы наблюдали низкие уровни магния в крови у женщин с симптомами депрессии, в то время как высокий уровень магния сочетался с отсутствием депрессивных расстройств. Полученные результаты указывают на высокий риск развития психической дезадаптации у женщин в постменопаузе с гипомагниемией [30]. Недавний систематический обзор продемонстрировал существенную роль магния в расстройствах настроения у больных. Его авторы отметили, что прием магния снижает вероятность проявления симптомов депрессии [31].

Данные нашего исследования совпадают с результатами исследовательских групп: у пациенток с КС, хирургической менопаузой и ДМ наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых, метаболических и воспалительных заболеваний, чем в общей популяции. В обзоре B. Altura et al. показана возможность влияния ДМ на эпигенетические механизмы, которые приводят к изменениям в гладкой мускулатуре сердечно-сосудистой системы, увеличивая риск сердечно-сосудистых патологий [32].

Кроме того, результаты нашей работы подтвердили, что у пациенток с ДМ, а также КС и хирургической менопаузой наблюдается снижение КЖ, что проявляется в показателях физического, психологического и социального благополучия. Обнаружено, что такие симптомы, как раздражительность, нарушения сна и утомляемость, более выражены у женщин с гипомагниемией по сравнению с общей группой пациенток с КС и хирургической менопаузой, вне зависимости от МГТ.

Следует отметить, что комплексная реабилитация является важным компонентом ведения пациенток с КС и хирургической менопаузой. Реабилитационные мероприятия, проводимые под наблюдением мультидисциплинарной команды специалистов, направлены на восстановление КЖ, включая психологическое и эмоциональное благополучие. Скоординированные усилия гинекологов, реабилитологов, психологов, физиотерапевтов, гастроэнтерологов и других специалистов имеют решающее значение для обеспечения наиболее комфортной и эффективной реабилитации женщин с КС и хирургической менопаузой.

Результаты других исследований указывают на связь КС с повышенным риском развития депрессии у женщин, особенно в рамках менопаузы, возникшей вследствие радикального хирургического вмешательства по поводу злокачественных новообразований репродуктивной системы [33][34]. При этом степень выраженности КС и отражения данных изменений на КЖ больных зависит не от абсолютной разницы уровня эстрогенов до и после вмешательства, а в первую очередь от скорости снижения концентрации указанных гормонов. Данный факт объясняет высокую частоту развития депрессивных состояний у женщин, перенесших хирургическую менопаузу. Кроме того, исследования показали наличие обратной корреляция между потреблением магния с пищей и риском развития депрессии [30]. У участниц с низким уровнем магния в крови чаще отмечали наличие депрессивных расстройств, а у женщин без психологических аффективных расстройств − высокую концентрацию магния в плазме крови. Недавние систематические обзоры также продемонстрировали положительное влияние соединений магния на уменьшение симптомов депрессии [35][36].

В условиях стресса и эмоциональной дезадаптации в основном задействованы глутаматергическая система и NMDA-рецепторы в центральной нервной системе [37]. В таких ситуациях очевидна необходимость включения контроля уровня магния и его восполнения в реабилитационные программы для женщин, перенесших радикальное лечение заболеваний органов малого таза. Однако необходимо провести целенаправленные и длительные исследования, чтобы полностью понять влияние добавок магния в этом контексте, поскольку исследование MAGYN не фокусировалось на данном аспекте, а продолжительность наблюдения была ограничена 1 мес. Это следует принимать во внимание при интерпретации текущих результатов исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Одним из направлений нашего анализа было изучение профиля пациенток с КС и хирургической менопаузой, которые принимали цитрат магния в сочетании с пиридоксином. Также изучены распространенность ДМ и его взаимосвязь с тяжестью симптомов КС среди больных данного профиля. Кроме того, в задачи работы входило продемонстрировать положительное влияние 4-недельного курса комбинированной терапии препаратом магния и витамином В6 на КЖ пациенток с КС и хирургической менопаузой. Полученные результаты показали, что включение препаратов магния в программу реабилитации пациенток с КС, особенно перенесших радикальное хирургическое вмешательство, независимо от приема МГТ является целесообразным и эффективным.

Комбинированная терапия препаратами магния и пиридоксином способствует снижению частоты психоэмоциональных растройств, вегетативных и сердечно-сосудистых патологий, возникающих вследствие гормонального дисбаланса, и помогает смягчить побочные эффекты МГТ у женщин с КС и хирургической менопаузой. Комплексный подход к реабилитации больных после радикального лечения репродуктивной системы с учетом контроля уровня магния и добавлением в терапию препаратов магния может сыграть существенную роль в восстановлении КЖ этой категории пациенток.