Влияние реабилитации на качество жизни после радикального лечения рака эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Среди онкологических заболеваний к одним из самых распространенных у женщин относят злокачественные новообразования в органах репродуктивной системы [1][2]. В ряду последних выделяют рак эндометрия (РЭ) [3]. Ежегодно во всем мире диагностируется более 300 тыс. новых случаев РЭ, который нередко наблюдается у женщин фертильного возраста [4]. N.A. Contreras et al. показали, что среди проанализированных случаев РЭ данная патология встречается у женщин в пременопаузе (15–25%) и в 4% случаев у женщин в возрасте до 40 лет [5]. В России по данным за 2020 г. было зарегистрировано 24 063 новых случая РЭ, из них 2456 (около 10%) – у женщин репродуктивного возраста (от 15 до 49 лет) [6]. Поэтому актуальным остается поиск средств диагностики, профилактики и лечения заболевания.

В некоторых случаях предшественником развития РЭ является гиперплазия эндометрия (ГЭ). Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2014 г. ГЭ разделяются на два вида: атипичная гиперплазия эндометрия (АГЭ) и ГЭ без атипии [7]. АГЭ имеет высокую вероятность прогрессирования до РЭ (почти 25%), в отличие от ГЭ без атипии (1–5%) [5][8]. Для улучшения прогнозирования риска развития РЭ необходимо учитывать морфометрический анализ ядер, особенности архитектоники гиперпластического эпителия. Эти факторы присутствуют в системе, разработанной в 2000 г. Совместной группой по изучению эндометрия – «Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (англ. Endometrial intraepithelial neoplasia, EIN). Данная система выделяет доброкачественные заболевания с незначительным риском опухолевой трансформации и патологии с высоким риском перехода в инвазивную карциному (интраэпителиальная неоплазия эндометрия) [9]. Тем самым показано, что существующие методы диагностики позволяют прогнозировать риск развития РЭ.

Предпринимаются попытки оптимизировать существующие протоколы лечения РЭ и проводится поиск новых средств терапии данного заболевания. Так, K. Stewart et al. [10] акцентируют внимание на применении фармакологической терапии при опциональном хирургическом вмешательстве. В ее основе лежит использование прогестина, медроксипрогестерона ацетата, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, внутриматочной спирали с левоноргестрелом, а также изменение образа жизни и коррекция метаболического статуса пациенток [10]. Следует отметить, что фармакологическая терапия РЭ имеет ряд существенных ограничений. N. Abu-Rustum et al. [11] выделяют следующие критерии для пациенток, которым допустимо назначать прогестин для лечения онкологии: наличие высокодифференцированного эндометриоидного РЭ стадии IA 1-й степени, АГЭ, небольшая инвазия в миометрий.

С другой стороны, предпринимаются попытки поиска новых методов лечения РЭ, Известно, что большинство случаев РЭ являются спорадическими и лечение проходит по стандартным протоколам. Однако K.H. Lu et al. [12] показали, что в 3% случаев заболевание связано с течением синдрома Линча. Этот факт позволяет использовать в качестве терапии ингибиторы иммунных контрольных точек, разрешенные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) [12]. Но данных усилий недостаточно для решения проблемы эффективных и безопасных методов лечения РЭ в целом.

На сегодняшний день принятым мировым стандартом лечения РЭ является радикальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией и лимфаденэктомией при необходимости. Показана достаточно низкая смертность у пациенток, особенно у женщин с эндометриоидной опухолью низкой степени злокачественности без вовлечения лимфатических узлов. Выживаемость варьируется от 74% до 91% [5][13]. Однако данный метод лечения оказывает существенное негативное влияние на качество жизни (КЖ) пациенток. В частности, женщины молодого возраста после хирургического вмешательства зачастую сталкиваются со следующими проблемами: в послеоперационном периоде у них наблюдаются постовариэктомический синдром (ПОЭС), генитоуринарный синдром (ГУМС) с вульвовагинальной атрофией (ВВА), дизурия, расстройства сексуальной функции, социальная дезадаптация и различные психологические проблемы [14][15].

Снизить тяжелые последствия данного хирургического вмешательства и сохранить КЖ пациенток позволяет полноценная комплексная реабилитация, разрабатываемая и проводимая мультидисциплинарной реабилитационной командой (МДРК) [14–16]. В настоящее время в России отсутствует утвержденная единая система реабилитации, восстановительные программы для пациенток с АГЭ и РЭ не предусмотрены в действующих клинических рекомендациях – в них говорится лишь о том, что реабилитацию следует проводить с ориентиром на общие принципы восстановления после хирургических вмешательств, химиотерапии или лучевой терапии [17]. В клинических рекомендациях Минздрава России по гиперплазии эндометрия указано на необходимость консультации врача-физиотерапевта для определения программы реабилитации [18]. Следовательно, важным остается вопрос разработки методик специфической реабилитации для больных с АГЭ и РЭ.

Цель – сравнить состояние пациенток с рецидивирующей АГЭ (рАГЭ) или РЭ после гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией в зависимости от тактики ведения восстановительного периода.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

В проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование включены 119 пациенток с диагнозом рАГЭ (n=58) и РЭ стадии IA (T1aN0M0) (n=61) после гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией. Группа женщин с рАГЭ разделена на две подгруппы: 1A («активная» реабилитация, n=27) и 1Б («пассивная» реабилитация, n=31). Из когорты больных РЭ также сформировано две подгруппы: 2A («активная» реабилитация, n=29) и 2Б («пассивная» реабилитация, n=32). Все участницы были распределены в группы методом полной рандомизации.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения в исследование:

• репродуктивный возраст (18-49 лет);
• проведенная радикальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией;
• рАГЭ, подтвержденная гистологическим исследованием;
• наличие сопутствующей патологии женской половой системы;
• наличие письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• соматические патологии;
• осложнения после хирургической операции;
• психические расстройства.

Критерии исключения:

• пропуск периодического визита;
• впервые верифицированные в течение всего срока наблюдения соматические заболевания, ухудшающие КЖ и функциональный статус и не связанные с исследуемой патологией;
• отзыв добровольного информированного согласия на участие.

Методы исследования / Study methods

Все участницы проходили стандартное клиническое обследование: физикальный осмотр, гинекологическое бимануальное, ректовагинальное обследование, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансную томографию органов малого таза.

Также дополнительно оценивали КЖ пациенток с помощью специальных опросников:

• функциональная оценка терапии рака для пациенток с РЭ (англ. Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Endometrial Cancer, FACT-En);
• модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) Куппермана–Уваровой;
• госпитальная шкала тревоги и депрессии (англ. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS);
• индекс женской сексуальной функции (англ. Female Sexual Function Index, FSFI).

Анализировали ряд лабораторных параметров – уровень глюкозы, индекс атерогенности, концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6), лептина в крови, а также отдельные общеклинические показатели – индекс массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ).

Контрольные точки исследования: через 3–7 сут и 3, 6, 12 мес после операции.

Программы реабилитации / Rehabilitation рrograms

В разработке комплексной персонифицированной восстановительной программы («активная» реабилитация) принимала участие МДРК из следующих специалистов: реабилитолог, онкогинеколог, психиатр/психотерапевт, невролог, сексолог, терапевт, диетолог, врач лечебной физической культуры, физиотерапевт и др.

Проводимая реабилитация включала модификацию образа жизни в виде диетотерапии, адекватную физическую нагрузку, контроль массы тела, индивидуальные и групповые сеансы психотерапии, физиотерапию, ксенотерапию, ландшафтотерапию, бальнеотерапию, фитотерапию, медикаментозную поддержку, использование интравагинальных и наружных увлажняющих средств, упражнения для восстановления и укрепления мышц тазового дна и т.д. Все мероприятия проводились преимущественно в условиях реабилитационных центров и учреждений санаторно-курортного лечения.

«Пассивная» реабилитация была основана на стандартных протоколах оказания реабилитации.

Методы оценки КЖ / QoL assessment methods

Общее КЖ оценивали с помощью опросника FACT-En со специальным модулем для РЭ, согласно которому максимальная сумма 172 балла соответствует наилучшему КЖ, а 0 баллов – наихудшему.

Сумма баллов по трем шкалам нейровегетативных, метаболических, психоэмоциональных расстройств, входящих в ММИ Куппермана–Уваровой, расценивалась как итоговый (общий) результат по ММИ, с помощью которого анализировали степень проявлений ПОЭС. Тяжелым считался ПОЭС при итоговой сумме 59 и более баллов, средним – от 35 до 58 баллов, легким – от 12 до 34 баллов, нормальным – менее 12 баллов.

Психоэмоциональные расстройства диагностировали с использованием системы HADS, которая содержит 14 вопросов, тематически разделенных на две части: уровень тревоги и уровень депрессии. Для каждой части рассчитывается своя сумма баллов, которая отражает субклиническую тревогу/депрессию при значении 8–10 баллов, клинически выраженную тревогу/депрессию – при 11 баллах и выше.

Сексуальную дисфункцию верифицировали при FSFI 26,55 балла и ниже. Максимально по опроснику FSFI можно набрать 36 баллов, что свидетельствует о нормальной сексуальной функции.

Статистический анализ / Statistical analysis

Подготовку данных и их статистическую обработку проводили в программах Microsoft Office Excel (Microsoft, США) и Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для проверки нормальности распределения использовали критерий Шапиро–Уилка, а также описательную статистику – среднее значение и стандартное отклонение (M±σ). Статистический анализ показал близость к нормальному распределению данных. В этой связи для сравнительной оценки полученных результатов между группами были использованы параметрические методы статистики. Наличие выбросов проверяли методом трех сигм. Для определения различий между результатами лечения в различные сроки наблюдения относительно исходных значений в каждой группе применяли t-критерий Стьюдента для повторных измерений (зависимых выборок). Сравнение групп между собой в каждой временной точке наблюдения выполняли с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия считали значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Общая картина / The overall picture

Распределение пациенток по возрасту, сопутствующей гинекологической патологии представлено в таблицах 1, 2. Анализ данных показал высокую частоту встречаемости рАГЭ и РЭ у женщин в возрасте 40–49 лет. Самыми распространенными сопутствующими патологиями гинекологического спектра у участниц исследования были миома матки и аденомиоз.

Далее была проанализирована социальная составляющая (табл. 3). Каких-либо существенных наблюдений, которые можно однозначно соотнести с риском развития рАГЭ либо РЭ, выявлено не было.

У большинства пациенток отмечали наличие метаболического синдрома в анамнезе. Так, наблюдалась высокая частота встречаемости больных с ожирением I–II степеней (рис. 1).

У всех пациенток регистрировали наличие сопутствующих заболеваний. Среди патологий достаточно часто в коморбидном фоне отмечали сахарный диабет 2-го типа и артериальную гипертензию (табл. 4), которые являются неотъемлемыми элементами метаболического синдрома.

Оценка КЖ при рАГЭ и РЭ / Assessing QoL in rAEH and EC patients

После проведения хирургического вмешательства у всех пациенток выполняли оценку КЖ. На 3–7-е сутки после операции отмечали сравнительно низкий уровень КЖ, оцененный по FACT-En, значимых отличий между подгруппами «активной» и «пассивной» реабилитации не было (p>0,05).

Начиная с 3-го месяца у всех женщин наблюдалась положительная тенденция улучшения КЖ. При этом среди пациенток, у которых проводилась «активная» реабилитация, рост данного показателя шел стремительным образом, в отличие от пациенток с «пассивной» реабилитацией. Различия между подгруппами «активной» и «пассивной» реабилитации пациенток с рАГЭ и РЭ были статистически значимы (р<0,05) (рис. 2).

Степень проявления ПОЭС значительно снижалась у пациенток в подгруппах «активной» реабилитации 1A и 2A начиная с 6-го месяца. Через 12 мес в подгруппах «активной» реабилитации показатели тяжести ПОЭС уменьшились до значений, соответствующих легкому течению синдрома, а в подгруппах «пассивной» реабилитации выраженность проявлений сохранялась практически на прежних уровнях (рис. 3).

У пациенток с РЭ или рАГЭ на 3–7-е сутки после операции показатели по шкале HADS соответствовали клинически выраженной тревоге и депрессии (рис. 4). На фоне проводимых реабилитационных мероприятий у всех больных отмечено снижение выраженности тревоги и депрессии по шкале HADS с субклинического уровня до нормальных показателей. Однако у женщин, проходивших «активную» реабилитацию, скорость и эффективность восстановления психического здоровья была выше, а различия были статистически значимы (р<0,05) вне зависимости от типа нозологии.

Оценка сексуальной функции по индексу FSFI демонстрирует статистически значимую разницу (p<0,05) между группами «активной» и «пассивной» реабилитации начиная с 6-го месяца после хирургического вмешательства (рис. 5).

Анализ динамики ИМТ, ОТ и ОБ показал следующие результаты. У пациенток, проходивших «активную» реабилитацию, обнаружено снижение этих параметров, в то время как у женщин, проходивших «пассивную» реабилитацию, – наоборот, их увеличение. Различия были статистически значимы (р<0,05) (табл. 5).

Лабораторные исследования / Laboratory tests

Показан нивелирующий эффект реабилитационных мероприятий на проявления коморбидных патологий, в частности на течение метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, дислипидемия). У пациенток, проходивших «активную» реабилитацию, отмечены более низкие уровень глюкозы и индекс атерогенности в сравнении с женщинами, получавшими «пассивную» реабилитацию (табл. 6). Различия носили значимый характер начиная с 6-го месяца наблюдения между подгруппами 1A и 1Б, а также 2А и 2Б (р<0,05).

Также продемонстрированы роль адипоцитокинов в гиперпластических процессах эндометрия и существенное влияние реабилитационных мероприятий на уровень данных цитокинов. Наблюдалось статистически значимое снижение периферической сывороточной концентрации ФНО-α, ИЛ-6 и лептина у пациенток, проходящих «активную» реабилитацию (табл. 7).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Гиперпластические патологии эндометрия, включая рАГЭ и РЭ, становятся проблемой не только среди женщин постменопаузального периода, но у девушек молодого репродуктивного возраста. Такие патологии нередко ассоциированы с метаболическим синдромом: ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью, а также хроническими воспалительными процессами эндометрия. Радикальные методы лечения рАГЭ и РЭ в виде гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией, лучевой и химиотерапией часто вызывают психологические расстройства, сексуальную дисфункцию, ПОЭС, социальную дезадаптацию, ГУМС с ВВА и общее снижение КЖ. Для нивелирования отрицательных последствий агрессивной противоопухолевой терапии эффективным методом представляется своевременное проведение комплексной персонифицированной реабилитации, направленной на восстановление хорошего КЖ пациенток данной категории.

В нашем исследовании представлена общая картина пациенток с рАГЭ и РЭ, выявлены основные факторы, снижающие КЖ у женщин репродуктивного возраста с рАГЭ и РЭ стадии IА после противоопухолевого лечения: ПОЭС (обменно-эндокринные, нейровегетативные, метаболические расстройства), психоэмоциональные нарушения (тревога, депрессия), сексуальная дисфункция, избыточная масса тела и ожирение.

Разработанная система интегральной оценки КЖ больных с рАГЭ и РЭ стадии IA включает субъективные и объективные показатели, полученные в результате общеклинического обследования (ИМТ, ОТ и ОБ), лабораторных исследований (оценка углеводного обмена – уровней глюкозы, индекса атерогенности, а также адипоцитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, лептин)) и оценки по опросникам (FACT-En, ММИ Куппермана–Уваровой, HADS, FSFI). Систему следует применять для адекватного контроля состояния пациенток после операции и эффективности реабилитации.

Сравнительный анализ результатов обследования показал схожие тенденции в нарушении КЖ у пациенток с рАГЭ и РЭ по опросникам FACT-En, ММИ Куппермана–Уваровой, FSFI и HADS. При этом в группе больных РЭ отмечаются более высокие баллы по шкале депрессии по сравнению с группой рАГЭ, что свидетельствует о худшем эмоциональном состоянии и соответствует клинической депрессии.

Разработанный комплекс реабилитационных мероприятий показал свою эффективность у пациенток с рАГЭ и РЭ стадии IА уже на сроке 6 мес и дополнительно улучшил КЖ к 12-му месяцу наблюдения. Программа комплексной персонализированной реабилитации позволяет максимально быстро и бережно минимизировать негативные проявления ПОЭС, сексуальной дисфункции, психоэмоциональных нарушений у таких больных после противоопухолевого лечения.

Полученные результаты указывают на значительную эффективность реабилитационных мероприятий у пациенток данного профиля, что согласуется с рядом других публикаций. В проспективном когортном исследовании (468 женщин, прошедших хирургическое лечение РЭ) S.E. Ferguson et al. [19] показали, что общий балл КЖ и сексуальной функции по опроснику FACT-En демонстрировал позитивную тенденцию в послеоперационном периоде с течением времени. J.K. Silver et al. [20] сообщили о важности и положительном влиянии реабилитации на КЖ в тактике ведения онкогинекологических пациенток. В исследовании SUCCEED M.L. McCarroll et al. [21] подтвердили эффективность специальной диеты, комплекса физических упражнений для лучшего восстановления КЖ пациенток с РЭ, а также снижения их ИМТ.

Также в представленном нами исследовании показано, что пациентки с рАГЭ и РЭ претерпевают существенное изменение психологического благополучия и сексуальной функции. Проблемы психологического спектра очень часто встречаются среди онкологических больных и могут принимать угрожающий жизни характер вплоть до тяжелой депрессии и полной дезадаптации как в семье, так и в социуме [14][15][22]. В исследовании J. Heo et al. [22] у 567 женщин с РЭ выявлены психические расстройства: у 43,9% пациенток регистрировалась депрессия, у 43,7% − тревога. Наибольшую частоту психических расстройств наблюдали в течение первых 2 мес после гистерэктомии. Данные этого клинического исследования сочетаются с результатами нашей работы. При этом наши данные позволяют дополнить результаты коллег тем, что высокий уровень стресса и депрессии, наблюдаемый в первые недели и месяцы, со временем идет на убыль при наличии реабилитационных мероприятий вне зависимости от подхода к ней. По всей видимости, пациентки принимают свое текущее состояние здоровья, что существенно сказывается на улучшении психологического благополучия. Однако необходимо проведение подтверждающих исследований.

В нашей работе продемонстрировано, что большинство пациенток с РЭ и рАГЭ претерпевают значительное снижение сексуальной функции. Существует множество исследований, посвященных изучению сексуальной функции у женщин, прошедших хирургическое лечение РЭ. В среднем распространенность нарушений половой жизни встречается в 61–97% случаев в этой когорте больных [23]. По данным V. Karataşlı et al. [24], выраженная сексуальная дисфункция отмечена у женщин с РЭ после операции – средний балл FSFI составил 16,7±8,5. N. Onujiogu et al. [25] показали, что у женщин даже на ранних стадиях РЭ наблюдаются существенные изменения сексуальной функции. Из 72 пациенток, проходивших лечение по поводу РЭ на ранней стадии, 65% были замужем, 69% имели сексуального партнера, средний возраст составлял 60 лет, 86% имели I стадию заболевания, 18% получали лучевую терапию. Средний балл по FSFI составил 16,6. Следует отметить, что между общим баллом FSFI и баллами FACT-En наблюдалась умеренная корреляция. Авторы подчеркивают важность мониторинга сексуальной дисфункции у пациенток с РЭ любого риска, а также реабилитационных мероприятий с привлечением сексолога, психолога, психотерапевта [25].

На фоне проведения активной реабилитации выявлено достоверное (p<0,05) снижение ИМТ, ОТ, ОБ как у пациенток с рАГЭ, так и у больных РЭ начиная с 6-го месяца наблюдения. У женщин, которых вели по стандартному протоколу постоперационного ухода, не было выявлено не только снижения этих параметров, но и их увеличения в течение 1 года. Эти результаты соотносились как с достоверным снижением уровня атерогенности по данным липидограммы, так и с уменьшением уровней маркеров воспаления (лептин, ФНО-α и ИЛ-6) у женщин, проходящих программу реабилитации.

Учитывая высокий риск развития у пациенток репродуктивного возраста с рАГЭ и РЭ стадии IА в послеоперационном периоде ПОЭС, психоэмоциональных нарушений и сексуальной дисфункции, всем больным рекомендовано проводить интегральную оценку КЖ. При этом вне зависимости от патологии пациенткам указанного профиля целесообразно проходить программу комплексной «активной» реабилитации. В данную программу входят информационная поддержка, групповая и индивидуальная психотерапия, модификация образа жизни, включающая рациональное питание (персонализированную диету), дозированная физическая активность, контроль массы тела, терренкур, фитотерапия, курсовое применение седативных средств, физиотерапия, медикаментозная поддержка. В создании персонализированной программы «активной» реабилитации женщин с рАГЭ и РЭ стадии IА должны принимать участие акушер-гинеколог, онколог, врач физической и реабилитационной медицины, психолог/психиатр, диетолог, сексолог и врачи смежных специальностей.

Полученные нами результаты показывают, что минимальная продолжительность комплексной «активной» реабилитации больных с рАГЭ и РЭ стадии IА должна составлять 6 мес, оптимальная продолжительность реабилитационных мероприятий − 12 мес. Для подтверждения сроков рекомендуемой реабилитации пациенток данного профиля необходимо проведение дополнительных клинических исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Поведенное клиническое исследование позволило выявить ухудшение КЖ у женщин с рАГЭ и РЭ стадии IА уже в течение 1-го месяца после хирургического вмешательства. Поэтому целесообразно начинать активные реабилитационные мероприятия в первые дни после операции. Мониторинг состояния пациенток необходимо проводить с учетом как объективных, так и субъективных показателей КЖ. Один из комплексов такой оценки представлен в нашей работе.

Показана эффективность реабилитационных мероприятий, применяемых в ведении пациенток в восстановительный период. При этом сравнение двух подходов к оказанию реабилитации показало, что у женщин, проходящих комплексную «активную» реабилитацию, скорость восстановления КЖ и ряда других показателей здоровья существенно выше по сравнению с больными, получающими стандартную «пассивную» реабилитацию.

Данное исследование подтверждает перспективность широкого внедрения комплексной реабилитационной системы в российскую систему здравоохранения. В свою очередь, для ее внесения в клинические рекомендации по ведению пациентов со злокачественными новообразованиями, в т.ч. гинекологического профиля, необходимо расширять доказательную базу.