Необходимость и целесообразность пререабилитации у онкологических пациентов перед плановым хирургическим вмешательством: обоснование подхода

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Современные систематические обзоры и метаанализы убедительно демонстрируют, что пререабилитация, являя собой мультимодальную стратегию, направленную на повышение функционального резерва пациента перед хирургическим вмешательством, способствует снижению частоты послеоперационных осложнений и улучшению функционального восстановления.

В метаанализе, включившем в общей сложности 2532 онкологических пациента из 27 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые перенесли абдоминальные операции, показано, что пререабилитация ассоциируется с достоверным улучшением функционального состояния перед вмешательством (средняя разница в дистанции 6-минутной ходьбы 28,32 м; 95% доверительный интервал (ДИ) 15,26–41,39) и снижением относительного риска послеоперационных осложнений на 40% (отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,46–0,78) [1].

Согласно результатам другого масштабного метаанализа, в который вошли 27 РКИ с участием 2946 пациентов с колоректальным раком, мультимодальная пререабилитация (сочетание физических упражнений, нутритивной и психологической поддержки) является наиболее эффективной стратегией, позволяющей снизить частоту осложнений и длительность госпитализации в среднем на 1,17 сут [2].

Более того, именно мультимодальный подход обеспечивает наилучшие результаты в отношении восстановления функциональной активности и контроля уровня тревоги. Важно подчеркнуть, что положительный эффект пререабилитации сохраняется и у ослабленных онкологических пациентов: по данным метаанализа 5 РКИ, пререабилитация достоверно снижает частоту любых послеоперационных осложнений (относительный риск 0,82; 95% ДИ 0,71–0,95) [3].

Таким образом, накопленные к настоящему времени доказательства однозначно подтверждают целесообразность внедрения пререабилитационных программ в клиническую практику онкологических больных. Вместе с тем данные о необходимости и целесообразности пререабилитации именно при РШМ продолжают оставаться ограниченными.

Наш коллектив авторов опубликовал серию работ на эту тему, однако в них рассматривалась только ограниченная группа пациенток – с аденокарциномами шейки матки IА/IB стадий и основанием для радикального хирургического лечения [4–7]. В связи с этим представляется целесообразным обосновать необходимость в пререабилитации пациенток с другими стадиями РШМ, а именно in situ и II стадии, которым предполагается выполнение как радикальных, так и органосохраняющих хирургических вмешательств.

Цель – выполнить оценку различных компонентов качества жизни (КЖ) и объективных показателей здоровья у пациенток с диагнозом РШМ до хирургического вмешательства для обоснования потребности в пререабилитации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Одномоментное интервенционное исследование (англ. single-point interventional study) проводили с участием пациенток с РШМ разных стадий, имеющих потребность в оперативном лечении. Маршрутизацию больных осуществляли в соответствии с подходами, регламентированными приказом Департамента здравоохранения г. Москвы от 15 января 2020 г. № 16 «Об оказании медицинской помощи по профилю «онкология» в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы»¹ [8][9]. Обследование выполняли в промежуток от постановки диагноза до хирургического вмешательства.

Критерии включения и невключения / Inclusion and exclusion criteria

Критериями включения в исследование являлись:

– исполненные репродуктивные планы;

– возраст 45 лет и старше;

– верифицированный РШМ in situ с потребностью в конизации (0‑я группа), или РШМ I стадии с потребностью в гистерэктомии, без потребности в удалении яичников, химиолучевой терапии (ХЛТ) и брахитерапии (1‑я группа), или РШМ II стадии с потребностью в радикальной гистерэктомии и лимфодиссекции, без потребности в экзентерации малого таза, ХЛТ и брахитерапии (2‑я группа);

– подписание информированного согласия на участие после получения детальной информации об исследовании.

Критерии невключения:

– отказ от подписания информированного согласия;

– неспособность к заполнению анкет-опросников вследствие когнитивных и/или психоэмоциональных расстройств.

Опросники и шкалы / Questionnaires and scales

FACT-G/Cx

Для оценки влияния РШМ на физическое, социальное/семейное, эмоциональное и функциональное благополучие пациенток в повседневной жизни применяли разработанный для оценки КЖ у проходящих терапию пациентов с раком опросник «Общая функциональная оценка противоопухолевой терапии» (англ. Functional Assessment of Cancer Therapy – General, FACT-G), адаптированный для изучения специфических аспектов КЖ, ассоциированных с РШМ.

В опросник включена дополнительная подшкала для РШМ (англ. Cervix, Cx), содержащая 15 вопросов, которые позволяют оценить симптомы и проблемы, связанные с заболеванием и терапией (например, болевой синдром, сексуальную функцию, урогенитальные расстройства). Общее количество пунктов опросника FACT-Cx составляет 42, из них 27 относятся к общей шкале FACT-G и 15 – к подшкале Cx.

Ответы фиксируются по 5-балльной шкале Лайкерта, где градации варьируются от 0 – «совсем нет» до 4 – «очень сильно». Для каждой подшкалы рассчитывается сумма баллов, а также итоговый показатель (FACT-G + Cx). Более высокое суммарное значение соответствует лучшему КЖ.

IPOS

Уровень стресса оценивали с помощью адаптированной А.М. Беляевым и др. версии методики самооценки дистресса Международного общества психоонкологии (англ. International Psycho-Oncology Society, IPOS) [4][10].

Максимально возможный балл составляет 8, минимальный – 0. Диапазон значений от 1 до 6 рассматривается как нормативный для периода противоопухолевого лечения. Показатель, равный 6 и более баллам, свидетельствует о сильном и сверхсильном уровне эмоционального напряжения.

Инструментальные методы / Instrumental methods

Всем участницам измеряли рост и массу тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле:

ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)².

Оценивали уровень pH среды влагалища. Нормативным считали диапазон 3,8–4,5, соответствующий кислой среде, характерной для здорового биоценоза влагалища.

Методом количественной полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени определяли количество копий ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 16 и 18 (в пересчете на 10⁵ клеток эпителия) в отделяемом из цервикального канала и влагалищном отделяемом. Для этого использовали набор реагентов «ВПЧ-ГЕН-16/18» и амплификатор ДТпрайм (ООО «ДНК-Технология», Россия). Референсными значениями для вирусной нагрузки считали следующие показатели: <3,0 lg ДНК на 10⁵ клеток эпителия – клинически малозначимая, 3,0–5,0 – умеренная, >5,0 – высокая вирусная нагрузка.

Углеводный обмен оценивали посредством анализа сывороточного уровня глюкозы и инсулина с расчетом индекса инсулинорезистентности (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR). Нормативным показателем HOMA-IR считали ≤2,7, HOMA-IR от 2,7 до 4,0 расценивали как умеренную инсулинорезистентность, а значения выше 4,0 – как выраженную.

Анализировали содержание в крови провоспалительных цитокинов – лептина, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Нормативными значениями считали концентрацию лептина в пределах 7–27 нг/мл, уровни ФНО-α ≤8,1 пг/мл, ИЛ-6 ≤7 пг/мл.

Также исследовали содержание магния в сыворотке крови. Согласно рекомендациям экспертного совета Российского общества акушеров-гинекологов [11–13] нормальной концентрацией магния в крови считали ≥0,80 ммоль/л.

Методы статистического анализа / Methods of statistical analysis

Статистическую обработку материала проводили с помощью компьютерной программы Statistica 11.0 (StatSoft Inc., США) и пакета Microsoft Excel в составе Microsoft Office 360 (Microsoft, США). Для описания численных показателей использовали число непропущенных значений (N), арифметическое среднее (M), стандартное отклонение (SD), 95% ДИ для среднего, медиану (Me), первый и третий квартили [ Q1; Q3], рассчитанные с использованием линейной интерполяции. Описание качественных переменных выполняли с помощью абсолютного количества и доли в процентах. При нормальном распределении применяли параметрические тесты (дисперсионный анализ, t-тест, парный t-тест). При значительном отклонении от нормальности использовали непараметрические тесты (Краскела–Уоллиса, Манна–Уитни, Вилкоксона). Уровнем статистической значимости было принято значение 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Всего в исследование вошли 199 пациенток с аденокарциномами и плоскоклеточным РШМ. Распределение по группам представлено в таблице 1. Пациенток с плоскоклеточным РШМ было почти в 4 раза больше, чем больных с аденокарциномами.

По общим характеристикам (возраст, семейное положение, количество детей, уровень образования, наличие сопутствующих (коморбидных) заболеваний группы были сопоставимы либо различия не имели клинического значения.

Пациенткам с РШМ in situ (0‑я группа) впоследствии выполняли конизацию. Больные 1‑й группы имели преимущественно инвазивный РШМ с инвазией >5 мм, опухолью ≤40 мм (стадии IB1 и IB2), без клинической симптоматики либо проявлявшийся контактными кровотечениями, водянистыми белями, болезненными ощущениями в животе. Вошедшим в данную группу была показана экстрафасциальная (стадия IB1) или расширенная (стадия IB2) экстирпация матки с транспозицией яичников и тазовой лимфодиссекцией. Во 2-ю группу вошли пациентки с РШМ II стадии – с инвазивной карциномой ≤40 мм, поражающей до верхних 2/3 влагалища, без инвазии в параметрий (стадия IIA1), с потребностью в хирургическом лечении в виде расширенной экстирпации матки с яичниками и лимфодиссекцией.

Различные составляющие КЖ / QoL components

FACT-G/Cx

Значимое снижение КЖ по FACT-G имело место во всех исследуемых группах (табл. 2). Так, физическое состояние было лучше в 0‑й группе, достигая 25 [ 22,8; 27,0] баллов, в то время как во 2‑й группе оно было значимо худшим (17 [ 16,0; 19,0] баллов). Социальные/семейные взаимоотношения демонстрировали схожую динамику.

Эмоциональное благополучие, оставаясь сниженным во всех группах, значимо не отличалось в 0‑й и 1‑й группах, однако у пациенток, которым требовалось радикальное хирургическое вмешательство с удалением яичников (2‑я группа), данный показатель был существенно ниже, чем в 0‑й и 1‑й группах, достигая 11 [ 9,0; 12,0] баллов. Благополучие в повседневной жизни у пациенток с раком in situ (0‑я группа) было нарушено в минимальной степени (18 [ 16,0; 20,3] баллов), в то время как у сопровождающихся клиническими симптомами РШМ более продвинутых стадий (1‑я и 2‑я группы) этот показатель был значимо снижен по сравнению с 0‑й группой, достигая 15 [ 13,0; 17,0] и 15 [ 13,0; 16,0] баллов соответственно.

Показатели по специфичной для РШМ подшкале FACT-Cx значимо различались во всех группах, при этом высшую оценку демонстрировали представительницы 0‑й группы, а низшую – 2‑й группы. Таким образом, при оценке по опроснику FACT-Cx наиболее низким КЖ было во 2‑й группе.

IPOS

Оценка уровня стресса по методике IPOS продемонстрировала, что во всех группах пациенток с РШМ имеет место сильное и сверхсильное эмоциональное напряжение (балльная оценка ≥6). При этом значимых различий между 0-й, 1‑й и 2‑й группами не получено (рис. 1).

Оценка объективных показателей / Evaluation of objective indicators

ИМТ

Для всех групп сравнения была свойственна избыточная масса тела (рис. 2). Средние показатели ИМТ у представительниц 0‑й группы находились в диапазоне 25,0–29,9 кг/м², соответствуя предожирению. Наибольший ИМТ в диапазоне 30,0–34,9 кг/м² демонстрировали участницы 1‑й и 2‑й групп (значимо не различаясь между собой), что соответствует наличию ожирения 1‑й степени.

pH среды влагалища

Значения pH среды влагалища были в норме (4,28±0,53) в 0‑й группе и соответствовали слабокислой среде в 1‑й и 2‑й группах (5,21±0,52 и 6,24±0,53 соответственно). Различия между группами сравнения были значимыми.

ВПЧ 16/18

Содержание ДНК ВПЧ типа 16 в клетках эпителия, находясь в диапазоне от 3,0 до 5,0 lg на 10⁵ клеток, демонстрировало умеренную вирусную нагрузку во всех группах пациенток с РШМ (0‑я группа – 3,40±2,36, 1‑я группа – 4,55±2,15, 2‑я группа – 4,21±2,81 lg на 10⁵ клеток). При этом различия сохраняли значимость (p<0,05) только между 0‑й и 1‑й группами.

Содержание ДНК ВПЧ типа 18 исходно идентифицировалось у небольшой доли женщин с РШМ, поэтому средние значения в группах оказались в диапазоне клинически малозначимых (0‑я группа – 0,88±2,06, 1‑я группа – 0,97±2,09, 2‑я группа – 2,00±2,91 lg на 10⁵ клеток), а медианы соответствовали нулевым значениям (0‑я группа: Me 0,00 [ 0,00; 0,00; min 0,00, max 6,30]; 1‑я группа: Me 0,00 [ 0,00; 0,00; min 0,00, max 6,10]; 2‑я группа: Me 0,00 [ 0,00; 5,60; min 0,00, max 7,00] lg на 10⁵ клеток).

Лабораторные показатели

Сводные данные по лабораторным показателям исследуемой когорты пациенток представлены в таблице 3.

Среднее содержание глюкозы в крови находилось в пределах нормы во всех группах, при этом различия между группами были статистически значимыми (p<0,05).

Средний уровень инсулина, хотя и варьировался в широких пределах, во всех группах оставался в пределах нормы, наиболее высокие показатели имели место во 2‑й группе. Различия между группами являлись значимыми (p<0,05).

Средние значения HOMA-IR во всех группах оказались >2,7, что указывает на наличие инсулинорезистентности. В 0‑й группе HOMA-IR не превышал 4 баллов, в 1‑й группе он был на верхней границе нормы (т.е. представительницы данной группы характеризовались умеренной инсулинорезистентностью), а во 2‑й группе существенно превысил нормативное значение, что указывает на наличие выраженной резистентности к инсулину. Различия были значимыми между всеми группами сравнения (p<0,05).

Уровень лептина в сыворотке крови находился в диапазоне нормальных значений (7–27 нг/мл) в 0‑й и 1‑й группах, в то время как во 2‑й группе он вышел за пределы нормативного диапазона. Различия между всеми группами были значимыми (p<0,05).

Содержание ФНО-α в сыворотке крови во всех группах выходили за рамки диапазона нормальных значений (0–8,1 пг/мл). При этом в 1‑й и 2‑й группах уровень данного провоспалительного цитокина в два раза превышал таковой у представительниц 0‑й группы. Различия между всеми группами сравнения были значимыми (p<0,05).

Сывороточная концентрация ИЛ-6 также превышала норматив (0–7,0 пг/мл) во всех группах. Различия между 0‑й и 1-й, 0‑й и 2‑й группами сохраняли статистическую значимость (p<0,05).

Уровень магния в крови был ниже нормативных значений (≥0,80 ммоль/л) во всех группах, что можно расценить как наличие его дефицита. При этом концентрация магния у пациенток 0‑й и 2‑й групп была сопоставимой, в то время как в 1‑й группе дефицит был выражен в наибольшей степени.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

В настоящем исследовании продемонстрировано, что уже на дооперационном этапе у пациенток с РШМ различных стадий имеют место выраженные нарушения КЖ, высокий уровень психоэмоционального дистресса, избыточная масса тела, инсулинорезистентность, системное воспаление и дефицит магния. Важно подчеркнуть, что тяжесть указанных нарушений нарастает на более продвинутых стадиях заболевания. Полученные данные свидетельствуют о том, что «терапевтическое окно» для реабилитационных вмешательств открывается не после хирургического вмешательства, а уже в момент постановки диагноза, обосновывая тем самым необходимость пререабилитации у таких пациенток.

КЖ на дооперационном этапе / QoL at the preoperative stage

Результаты нашего исследования свидетельствуют о значительном снижении КЖ по опроснику FACT-G/Cx во всех исследуемых группах, причем наиболее низкие показатели зафиксированы у больных с РШМ II стадии (2‑я группа). Особого внимания заслуживает тот факт, что эмоциональное благополучие у пациенток, которым требовалось радикальное хирургическое вмешательство с удалением яичников (2‑я группа), было существенно ниже, чем в 0‑й и 1‑й группах, достигая всего 11 баллов. Выявленное снижение показателей КЖ по опроснику FACT-G/Cx во всех группах, особенно выраженное в группе с радикальной хирургией (II стадия), согласуется с современными представлениями о тяжелом психоэмоциональном бремени, связанном с онкологическим диагнозом.

В исследовании J. Cartel et al. с участием 169 пациенток с ранними стадиями РШМ (IA1–IB1), получавших нерадикальное хирургическое лечение, также показано, что исходное (дооперационное) КЖ по FACT-Cx варьируется в широких пределах, а в послеоперационном периоде отмечается временное снижение физических функций (мочевого пузыря, кишечника, сексуальной сферы) с последующим восстановлением до исходного уровня или выше. В этой работе также продемонстрировано, что после операции снижается уровень тревоги, а КЖ увеличивается. Эти данные согласуются с полученными нами результатами. Однако авторы не оценивали объективные показатели и возможность улучшения КЖ до хирургического вмешательства с помощью целенаправленных пререабилитационных вмешательств [14].

Наши данные, демонстрируя, что нарушения КЖ присутствуют уже на этапе постановки диагноза и нарастают с прогрессированием заболевания, формируют предпосылки для раннего реабилитационного вмешательства. Сходные результаты получены и в более раннем кросс-секционном исследовании с участием 115 женщин с РШМ: наихудшие показатели FACT-Cx зафиксированы в доменах эмоционального и функционального благополучия (16,61 и 17,63 балла соответственно). При этом более высокое КЖ ассоциировалось с наличием текущей работы, большей продолжительностью времени после лечения и перенесенной гистерэктомией [15]. Таким образом, наши результаты согласуются с литературными данными и дополняют их, демонстрируя зависимое от стадии РШМ ухудшение КЖ еще до начала какого-либо лечения.

Психоэмоциональный дистресс / Psychoemotional distress

Психоэмоциональный дистресс, имеющий место до операции, является независимым предиктором послеоперационных осложнений, таких как делирий, инфекции и увеличение срока госпитализации [16]. Структурированная психологическая поддержка, начатая до операции, снижает частоту осложнений с 30,3% до 17,4% (р=0,011) и уменьшает средний срок госпитализации на 2,8 сут (р<0,001) [17].

В настоящем исследовании оценка уровня стресса по методике IPOS выявила во всех группах пациенток с РШМ сильное и сверхсильное эмоциональное напряжение (≥6 баллов), при этом значимых различий между группами не обнаружено. В рандомизированном исследовании, проведенном на сопоставимом контингенте больных РШМ стадий IA–IB, нами ранее было показано, что до хирургического вмешательства все пациентки имели балльную оценку по IPOS в диапазоне ≥6 баллов (в среднем 6,9 балла) [4]. При этом в группе, получавшей комплексную «активную» реабилитацию, включавшую психотерапевтическую поддержку и модификацию образа жизни, отмечалось более быстрое и выраженное снижение уровня дистресса по IPOS в послеоперационном периоде по сравнению с группой «пассивной» реабилитации. Согласно исследованию F. Schmitt et al., проведенному в когорте пациенток с РШМ, 70,5% больных испытывают значимый дистресс в первый месяц после постановки диагноза, причем хирургические факторы не являются основными детерминантами дистресса [18].

Наши результаты расширяют имеющиеся данные, демонстрируя, что высокий уровень психоэмоционального напряжения является универсальной характеристикой пациенток с РШМ независимо от стадии заболевания, что диктует необходимость включения психологической поддержки в программы пререабилитации с самого раннего этапа. Известно, что высокий уровень дистресса у онкологических пациентов ассоциирован с нарушением нейроэндокринной регуляции, снижением приверженности к лечению и ухудшением послеоперационных исходов [19]. Это подчеркивает необходимость раннего психотерапевтического сопровождения таких больных.

Избыточная масса тела, инсулинорезистентность и системное воспаление / Overweight, insulin resistance and systemic inflammation

Метаболический профиль пациенток также характеризовался неблагоприятными изменениями: в нашем исследовании выявлено, что больные РШМ имеют избыточную массу тела или ожирение, причем наиболее высокий ИМТ зафиксирован в 1‑й и 2‑й группах. Кроме того, во всех группах отмечено повышение индекса HOMA-IR >2,7, указывающее на наличие инсулинорезистентности, причем во 2‑й группе этот показатель превышал 5,0, что соответствует выраженной инсулинорезистентности. В совокупности с гиперлептинемией это формирует проопухолевый и провоспалительный фон: инсулинорезистентность и избыток лептина напрямую коррелируют с активацией путей PI3K/AKT/mTOR, что поддерживает пролиферацию опухолевых клеток, а также повышает риск периоперационных осложнений (инфекции области хирургического вмешательства, замедленное заживление ран, венозные тромбоэмболии) [20].

Современные данные показывают, что ожирение и метаболический синдром увеличивают риск инфекции хирургической раны в 2,66 раза (95% ДИ 1,82–3,88; р<0,0001) при гинекологических операциях [21]. Механизм, лежащий в основе нарушения заживления ран, включает иммунодепрессию и хроническое воспаление жировой ткани с секрецией ФНО-α и ИЛ-6. Полученные нами данные о высоких уровнях этих провоспалительных цитокинов коррелируют с исследованиями, демонстрирующими, что повышенная экспрессия ФНО-α и ИЛ-6 ассоциирована с плохим прогнозом при РШМ, включая риск метастазирования и снижение общей выживаемости [22]. Системное хроническое воспаление является известным предиктором развития послеоперационной усталости, саркопении и замедленной функциональной реабилитации. В обзорной работе E.I. Obeagu подчеркивается, что хроническая дисрегуляция цитокинов, в частности ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β, играет ключевую роль в прогрессировании РШМ, способствуя пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезу. Высокие уровни ИЛ-6 и ФНО-α ассоциируются с худшим прогнозом, большей инвазивностью опухоли и резистентностью к терапии [23]. Наши данные показывают, что системное воспаление присутствует уже на дооперационном этапе и усиливается на более продвинутых стадиях РШМ. Это открывает перспективы для включения в программы пререабилитации противовоспалительных и иммуномодулирующих вмешательств.

Наконец, ожирение снижает возможность своевременного выявления РШМ при скрининге [24][25]. Отмеченная нами высокая распространенность ожирения и инсулинорезистентности у пациенток с РШМ даже на ранних стадиях заболевания указывает на необходимость включения в программы пререабилитации нутритивной поддержки и мероприятий по нормализации углеводного обмена. Мультимодальные программы пререабилитации, включающие нутритивную поддержку, по данным метаанализов, обеспечивают наибольшую эффективность в снижении послеоперационных осложнений и улучшении КЖ, что особенно актуально для данного контингента больных [2][26].

Дефицит магния / Magnesium deficiency

Нами выявлен дефицит магния у всех обследованных пациенток. В исследовании M. Verma et al. продемонстрирована высокая распространенность гипомагниемии у пациенток с РШМ (средний уровень магния в сыворотке 1,56±1,02 мг/дл по сравнению с 2,08±0,24 мг/дл в контрольной группе; p<0,001) [27].

В работе Д.В. Блинова и др. показано, что дефицит магния выявляется у 76,9% женщин в восстановительном периоде после лечения рака репродуктивной системы, а его коррекция приводит к значимому снижению симптомов (судорог, нервозности, мышечной слабости) и улучшению КЖ [28]. Дефицит магния, необходимого кофактора для множества ферментов, усугубляет нейромышечную возбудимость, снижает толерантность к стрессу и нарушает энергетический метаболизм миоцитов, что дополнительно ограничивает физические резервы перед предстоящим хирургическим вмешательством [13].

Наши результаты подтверждают, что дефицит магния присутствует уже на дооперационном этапе, что обосновывает раннее начало его коррекции в рамках пререабилитационных программ.

Обоснование необходимости пререабилитации / Rationale for pre-rehabilitation necessity

Традиционная модель онкогинекологической помощи, предполагающая начало реабилитационных мероприятий в послеоперационном периоде («диагноз – операция – реабилитация»), устаревает в свете накопленных доказательств эффективности пререабилитации при разных нозологиях, включая рак различных локализаций. Мультимодальные программы, включающие физические упражнения, нутритивную поддержку и психологическое сопровождение, демонстрируют снижение частоты послеоперационных осложнений на 40% (отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,42–0,86; р=0,02) и улучшение функциональной емкости (разница в тесте 6-минутной ходьбы +50,8 м; р<0,0001) при хирургическом вмешательстве на прямой кишке [29]. В гинекологической онкологии подобные программы также показывают перспективные результаты: сокращение сроков госпитализации, снижение частоты переливания крови и улучшение восстановления желудочно-кишечной функции [30]

Полученные нами данные также убедительно обосновывают парадигмальный сдвиг в сторону пререабилитации – целенаправленной оптимизации функционального, метаболического и психологического статуса в интервале от постановки диагноза до операции. Период ожидания хирургического вмешательства (обычно 2–4 нед) представляет собой «окно возможностей», в течение которого мультимодальные вмешательства (дозированные аэробные и резистентные тренировки, нутритивная коррекция с акцентом на снижение инсулинорезистентности, восполнение дефицита магния, когнитивно-поведенческая терапия, работа с психологом и др.) способны мобилизовать физиологические резервы. Доказано, что предоперационная физическая и нутритивная подготовка снижает частоту послеоперационных осложнений на 30–50%, сокращает длительность госпитализации и ускоряет возврат к повседневной активности [31]. Коррекция системного воспаления и инсулинорезистентности до разреза ткани улучшает тканевую перфузию и регенераторный потенциал, а стабилизация психологического статуса повышает болевой порог и способствует снижению потребности в анальгетиках в раннем послеоперационном периоде. Таким образом, ожидание окончания хирургического лечения для начала реабилитации означает упущение возможностей по снижению операционного риска и формированию оптимальных условий для восстановления.

Сильные стороны и ограничения исследования / Strengths and limitations of the study

К сильным сторонам настоящего исследования следует отнести:

– относительно большой объем выборки (199 пациенток), позволивший провести стратифицированный анализ в зависимости от стадии РШМ;

– комплексную оценку состояния пациенток, включавшую как субъективные (опросники КЖ и дистресса), так и объективные (лабораторные и инструментальные) методы;

– использование валидированных, широко применяемых в международной практике инструментов оценки (FACT-G/Cx, IPOS).

Вместе с тем исследование имеет и ряд ограничений:

– дизайн одномоментного интервенционного исследования не позволяет установить причинно-следственные связи между выявленными нарушениями и стадией РШМ, а также оценить эффективность реабилитационных вмешательств;

– исследование не включало оценку нутритивного статуса (белок-синтетическая функция печени, альбумин, трансферрин, оценка композиционного состава тела), что могло бы дополнить характеристику метаболических нарушений;

– в исследование не включались пациентки с когнитивными и/или психоэмоциональными расстройствами, что могло привести к недооценке истинной распространенности психоэмоциональных нарушений у данного контингента больных.

Перспективы будущих исследований / Prospects for future research

Полученные данные открывают несколько направлений для дальнейших исследований.

Прежде всего, целесообразно проведение РКИ по оценке эффективности мультимодальных программ пререабилитации у пациенток с РШМ разных стадий. Результаты таких исследований позволят получить прямые доказательства эффективности пререабилитации у таких больных.

Кроме того, целесообразно изучение прогностической значимости выявленных нарушений: ассоциации дооперационных уровней HOMA-IR, провоспалительных цитокинов и магния с частотой послеоперационных осложнений, длительностью госпитализации и отдаленными результатами лечения. Также внедрение биомаркеров системного воспаления и инсулинорезистентности в алгоритмы стратификации операционного риска позволит персонализировать пререабилитационные протоколы и оптимизировать маршрутизацию онкогинекологических пациенток.

Перспективной представляется разработка персонализированных программ реабилитации с учетом стадии заболевания, исходного функционального статуса и выявленных метаболических нарушений.

Наконец, необходимы фармакоэкономические исследования, оценивающие экономическую эффективность внедрения мультимодальных реабилитационных программ в рутинную клиническую практику.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Полученные результаты обосновывают необходимость пересмотра сроков начала реабилитационных мероприятий при РШМ. Наличие выраженных нарушений психологического статуса, метаболических сдвигов и системного воспаления уже на этапе постановки диагноза диктует необходимость смещения акцента с постоперационной реабилитации на пререабилитацию. Начало мультимодальных реабилитационных мероприятий в период от постановки диагноза до хирургического лечения позволит оптимизировать функциональный статус пациенток, снизить предоперационный стресс и, как следствие, улучшить ранние и отдаленные результаты лечения.