Влияние комплексной реабилитации на антропометрические показатели пациенток после хирургического лечения рака яичников

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Избыточный вес и ожирение не только повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа, но также являются доказанными факторами риска развития различных типов рака. При раке яичников (РЯ) ожирение вовлечено в нарушение функции яичников и гормонального баланса, потенциально влияя на пролиферацию клеток и механизмы репарации ДНК. В зонтичном обзоре систематических обзоров и метаанализов ожирение наряду с диабетом, избыточной массой тела, курением приведено в числе факторов риска, хотя и признается, что биологические механизмы, лежащие в основе связи избыточной массы тела и ожирения с РЯ, до конца не выяснены и не согласованы [1].

В частности, возможными эндокринными медиаторами влияния избыточного веса на риск РЯ могут быть прогестерон и лептин. Такое влияние может быть связано с повышенным уровнем инсулина, андрогенов и свободного инсулиноподобного фактора роста 1. Также повышенный индекс массы тела (ИМТ) демонстрирует обратную связь с уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, и прогестерона и прямую – со свободным тестостероном у женщин в пременопаузе. Упомянутые гормональные факторы, по-видимому, независимо или совместно участвуют в канцерогенезе РЯ [2–5].

Также нельзя не отметить негативное влияние ожирения на своевременность диагностики онкогинекологических заболеваний. По-видимому, оно воздействует на клиническую картину симптомов, способствуя поздней диагностике РЯ: примерно 3/4 РЯ диагностируются на поздних стадиях, что негативно отражается на 5-летней выживаемости. Следует особо отметить, что метаболический синдром представляет собой состояние с социокультурными последствиями, которое более распространено в малообеспеченных сообществах с низким уровнем образования и доходов. Недостаток знаний и ограниченный доступ к медицинской помощи, несомненно, приводят к поздней диагностике и несвоевременному лечению РЯ [6–8].

Поэтому контроль массы тела в рамках комплексной реабилитационной программы у пациенток после хирургического вмешательства по поводу РЯ представляется оправданным с точки зрения как повышения качества жизни, так и предотвращения рецидивов заболевания.

Масса тела сама по себе не может учитывать разницу в росте, что делает ее ненадежным показателем у лиц разного телосложения: она дает лишь приблизительную оценку избыточного жира в организме. Поскольку пациентки различаются по росту, эту проблему решает расчет индекса массы тела (ИМТ) – отношения веса к росту в квадрате. Однако следует отметить, что ИМТ имеет существенные ограничения в определении состава тела, мышечной массы и распределения жира – факторов, которые также влияют на состояние здоровья [9–11]. Дополнительное измерение объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ) и их соотношения (ОТ/ОБ) дает больше информации по сравнению с измерением только ИМТ, поскольку эти показатели учитывают распределение жира в брюшной полости, которое не учитывается в ИМТ [12–14].

Нами разработана комплексная программа реабилитации пациенток со злокачественными новообразованиями репродуктивной системы¹ [14–17]. Однако эффективность данной программы в отношении контроля массы тела в долговременной перспективе после хирургического лечения РЯ детально не анализировалась.

Цель – оценить влияние комплексной реабилитации на динамику изменения антропометрических показателей пациенток после радикального хирургического лечения ранних стадий РЯ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Распределение по группам / Distribution into groups

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование предусматривало наблюдение в течение 36 мес после хирургического вмешательства. Основную группу составили взрослые пациентки с пограничными опухолями яичников или РЯ I–II стадий, подписавшие информированное согласие. В контрольную группу включены женщины без онкогинекологических заболеваний, регулярно посещавшие лечебно-профилактические учреждения по другим поводам.

Из исследования исключались пациентки с послеоперационными осложнениями, активным инфекционно-воспалительным процессом, рецидивом злокачественного новообразования или сочетанной онкологической патологией, а также отказавшиеся от участия в программе в течение 1-го года наблюдения. Оставшиеся в программе 94 пациентки основной группы были рандомизированы в группу комплексной «активной» реабилитации (1‑я группа, n=47) и в группу «пассивной» реабилитации (2‑я группа, n=47), в контрольную группу вошли 80 женщин.

Исследуемые показатели / Studied indicators

Измеряли рост (в начале исследования) и массу тела, после чего выполняли расчет ИМТ. ИМТ менее 16 кг/м² расценивали как выраженный дефицит массы тела, 16–18,49 кг/м² – как недостаточную (дефицит) массу тела, 18,5–24,9 кг/м² – как норму, 25,0–29,9 кг/м² – как избыточную массу тела (предожирение). ИМТ 30–34,9 кг/м² расценивали как ожирение 1‑й степени, 35–39,9 кг/м² – как ожирение 2‑й степени, ≥40 кг/м² – как ожирение 3‑й степени (морбидное).

Также определяли ОТ, ОБ и рассчитывали отношение ОТ/ОБ. ОТ/ОБ<0,75 расценивали как отличное, 0,75–0,79 – как хорошее, 0,80–0,86 – как среднее, ≥0,86 – как рискованное (>0,85 – абдоминальное ожирение).

Дизайн исследования / Study design

Исследование предусматривало 8 визитов. В рамках скринингового визита (до хирургического вмешательства) оценивались исходные параметры, соответствие критериям включения, после информирования о целях и дизайне исследования подписывалось информированное согласие, выполнялась рандомизация, а также пациенткам 1‑й группы предоставлялись предписания по пререабилитации.

В течение 1‑й недели был предусмотрен второй визит, в рамках которого выполняли оценку исследуемых параметров (масса тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), составляли программу реабилитации для пациенток 1‑й группы и предоставляли рекомендации по реабилитации пациенткам 2‑й группы.

На визитах через 1, 3, 6 и 12 мес у всех участвующих в исследовании выполняли оценку исследуемых параметров, у пациенток 1‑й группы проводили проверку следования программе реабилитации и ее коррекцию.

Последние два визита осуществлялись в порядке катамнеза через 24 и 36 мес. У всех участниц выполняли оценку исследуемых параметров, у пациенток 1‑й группы дополнительно проводили проверку следования программе реабилитации и давали рекомендации по ее продолжению, если оставалась потребность.

Программы реабилитации / Rehabilitation programs

«Активная» реабилитация

Предлагавшаяся пациенткам 1‑й группы программа комплексной «активной» реабилитации как во время пререабилитации до радикального хирургического вмешательства, так и в рамках реабилитации, реализуемой в течение 12 мес, предусматривала предоставление информационной поддержки, изменение образа жизни, психологическую помощь, коррекцию сексуальной дисфункции, регулярные физические нагрузки, использование природных факторов (климато- и ландшафтотерапия), укрепление мышц тазового дна, фитотерапию, физиотерапевтические процедуры, медикаментозное лечение, восстановление микрофлоры влагалища, а также нутрициальную поддержку.

Пациенткам рекомендовалось отказаться от вредных привычек (курение, алкоголь), соблюдать режим сна (7–9 ч) и вести дневники самоконтроля. Коррекция образа жизни и диеты включала контроль массы тела, нормированную физическую активность, достаточное потребление воды и сбалансированное питание. Составляли диету с пониженной энергетической ценностью, прием пищи осуществлялся 4–6 раз в день, избегая еды за 2–3 ч до сна. Основу питания составляли сложные углеводы (злаки, овощи, фрукты), постное мясо, морепродукты и растительные масла, богатые омега-3. Ежедневно требовалось употреблять не менее 400 г овощей и фруктов, содержащих витамины, минералы и антиоксиданты. Особое внимание уделялось продуктам с антиоксидантными свойствами: крестоцветным овощам (цветная капуста, брокколи), семенам и маслу льна, ягодам (малина, ежевика), а также специям, таким как куркума, которая подавляет пролиферацию раковых клеток. Из рациона исключались кофеиносодержащие, высокогликемические продукты, а также ограничивались соль (до 3 г/сут) и красное мясо.

Дозированную физическую нагрузку назначали с момента включения в исследование. После операции ее возобновляли спустя 6 нед, при этом продолжительность составляла не менее 45 мин ежедневно. Интенсивность нагрузок подбиралась индивидуально с учетом общего состояния здоровья, наличия сопутствующих патологий и уровня физической подготовки пациенток.

Если через 3 мес потеря веса составляла менее 5% от исходного показателя, несмотря на немедикаментозные меры, вводился один из дополнительных препаратов: орлистат, лираглутид или метформин (при наличии предиабета).

«Пассивная» реабилитация

Программа «пассивной» реабилитации для пациенток 2‑й группы проходила в режиме, отражающем реальную клиническую практику: их информировали о текущем состоянии здоровья и возможных последствиях лечения, давали советы по ведению активного образа жизни, освоению правильных техник дыхания и выполнению физических упражнений, а также обсуждали возможности применения физиотерапевтических методик. В течение 30 дней после операции пациентки получали консультации психотерапевта. Последующий мониторинг выполнения рекомендаций, вмешательства для корректировки программы или активное сопровождение реабилитации не предусматривались.

Статистическая обработка данных / Statistical data processing

Статистический анализ проводили с использованием пакета Stata 14 (StataCorp LLC, США) и пакета программ статистической обработки данных Prism (GraphPad, США). Использовали методы описательной статистики. Нормальность распределения оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения для статистического анализа применяли параметрические тесты: дисперсионный анализ, t-тест, парный t-тест. При значительном отклонении от нормальности использовали непараметрические тесты Краскела–Уоллиса, Манна–Уитни и Вилкоксона. Уровнем статистической значимости было принято значение 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Средний возраст пациенток в 1‑й и 2‑й группах составлял 41,4 года (29–49 лет) и 41,6 года (33–48 лет) соответственно. В контрольной группе средний возраст был старше – 48,3 года (30–68 лет) (p<0,05). Семейный статус, количество детей, образование, профиль курения были сопоставимы.

Информация о сопутствующих и коморбидных заболеваниях у пациенток с РЯ и женщин из контрольной группы представлена в таблице 1. Различия между группами ни по одному из них не имели статистической значимости.

Масса тела / Body weight

В 1‑й группе масса тела до хирургического вмешательства составляла 73,6±12,7 кг, во 2‑й группе – 72,0±9,1 кг (рис. 1). В обеих группах она снизилась в течение 1‑й недели после хирургического вмешательства, достигнув значений 74,2±12,4 и 72,0±9,6 кг соответственно. Однако эти изменения были статистически недостоверны по сравнению с первоначальным визитом.

Далее масса тела в 1‑й группе оставалась практически на том же уровне и на 1-м месяце наблюдения, после чего начинала неуклонно уменьшаться, составив к концу наблюдения 62,8±8,4 кг. У женщин с РЯ из 2‑й группы она, напротив, увеличивалась относительно первоначального значения, составив через 3 года 74,1±7,2 кг (p=0,0012). В контрольной группе также колебания массы тела были не столь выражены: если на первом визите она составляла 70,8±12,9 кг, то к концу наблюдения увеличилась до 73,2±12,5 кг (p<0,0001).

Индекс массы тела / Body mass index

У пациенток 1‑й и 2‑й групп на 1‑й неделе после хирургического вмешательства ИМТ значимо не отличался по сравнению с первоначальными значениями, которые составляли 27,66±4,15 и 26,90±2,62 кг/м² соответственно (табл. 2). Далее в 1‑й группе ИМТ начал значимо снижаться, достигнув к концу наблюдения значения 22,28±6,73 кг/м². Во 2‑й группе ИМТ, напротив, значимо увеличивался по сравнению с первоначальным значением, достигнув к концу наблюдения 27,81±3,06 кг/м². В контрольной группе за 3 года ИМТ также значимо увеличился с 26,35±5,13 до 27,22±5,92 кг/м².

Далее в 1‑й группе ИМТ начал значимо снижаться, составив к концу наблюдения 22,28±6,73 кг/м². Во 2‑й группе ИМТ, напротив, значимо увеличивался по сравнению с первоначальным значением, достигнув к концу наблюдения 27,81±3,06 кг/м². В контрольной группе за 3 года наблюдения ИМТ также значимо увеличился с 26,35±5,13 до 27,22±5,92 кг/м².

Если в начале исследования нормальный ИМТ имели 40,4% пациенток 1‑й группы, 31,9% пациенток 2‑й группы и 46,3% участниц контрольной группы, то к концу наблюдения в 1‑й группе количество женщин с нормальным ИМТ увеличилось до 71,4%, в то время как во 2‑й и контрольной группах – наоборот, уменьшилось до 16,7% и 41,7% соответственно (табл. 3).

Объемы талии и бедер / Waist and hip circumferences

У пациенток 1‑й группы ОТ снижался в течение всего исследования относительно исходных значений, тогда как во 2‑й группе наблюдался рост (табл. 4).

Динамика ОБ также различалась (табл. 5). В 1‑й группе показатель незначительно снизился за 1-ю неделю (с 118,1±9,6 до 117,9±9,4 см), затем временно увеличился на 1-м месяце (118,6±9,4 см), после чего последовали устойчивое снижение до 99,3±9,7 см к 24-му месяцу и небольшой рост к концу наблюдения (99,9±12,1 см).

Во 2‑й группе ОБ статистически значимо снизился на 1‑й неделе (с 118,9±8,9 до 118,6±8,9 см), а затем демонстрировал стабильный рост до 24 мес. К 35 мес наблюдалось незначительное снижение до 124,9±7,8 см.

Рассчитанное отношение ОТ/ОБ (табл. 6) в начале исследования превышало 0,89 в 1‑й и 2‑й группах, означая принадлежность пациенток к группе риска, но к концу наблюдения в 1‑й группе снизилось до 0,79±0,10, став ниже, нежели в контрольной группе, в то время как женщины 2‑й группы с ОТ/ОБ 0,96±0,07 продолжали находиться в группе риска.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Результаты исследования демонстрируют, что предложенная программа комплексной «активной» реабилитации способствует статистически значимому и клинически важному улучшению антропометрических показателей. В группе комплексной «активной» реабилитации (1‑я группа) через 36 мес наблюдения зафиксировано снижение ИМТ с исходных 27,7±4,15 до 22,3±6,73 кг/м² (p=0,0362), тогда как в группе «пассивной» реабилитации (2‑я группа) ИМТ, напротив, увеличился до 27,8±3,06 кг/м² (p=0,0015).

Особого внимания заслуживает динамика отношения ОТ/ОБ: снижение этого показателя в 1‑й группе с 0,89±0,05 до 0,79±0,10 указывает на переход из категории «рискованного» распределения жира в категорию «хорошего» соотношения ОТ/ОБ, что имеет существенное значение для снижения кардиометаболических рисков. Полученные данные полностью подтверждают исходную гипотезу о том, что мультимодальный подход, включающий диету, изменение образа жизни, нутрициальную поддержку и физические нагрузки, способен модифицировать неблагоприятные тренды изменения массы тела, характерные для пациенток после радикального лечения РЯ, которое сопровождается резким снижением уровня эстрогенов. Подтвержденная ассоциация между участием в программе комплексной «активной» реабилитации и улучшением показателей состава тела вносит вклад в понимание важности долгосрочного сопровождения пациентов, переживших рак.

Сравнение с литературными данными показывает как точки согласия, так и определенные различия. Наши результаты убедительно демонстрируют, что избыточная масса тела и ожирение, исходно присутствовавшие у значительной части пациенток (более 50% в 1‑й и 2‑й группах), являются модифицируемыми факторами. Это согласуется с современными представлениями о роли ожирения не только как фактора риска развития РЯ, но и как состояния, способного ухудшать прогноз за счет влияния на микроокружение опухоли и иммунный ответ [18]. В то время как ряд исследований, включая недавний систематический обзор S. Stelten et al. [19], указывает на ограниченную прогностическую ценность исходного ИМТ для выживаемости, наша работа фокусируется на другом аспекте – динамике показателей в постреабилитационном периоде.

Подобно исследованию PADOVA, показавшему улучшение состава тела и снижение утомляемости у пациенток с РЯ на фоне диеты и физических упражнений [20], мы также наблюдали положительную динамику у женщин, получающих комплексную «активную» реабилитацию. Однако, в отличие от PADOVA, где не было выявлено значимых различий между группами вмешательства и контроля, наша программа продемонстрировала явное преимущество активной реабилитации. Это, вероятно, связано с различиями в дизайне, а именно с более длительным периодом наблюдения (36 мес, в то время как продолжительность исследования PADOVA – 12 нед) и отсутствием в нашем исследовании пациенток, получавших химиотерапию. Близкими являются результаты исследования программы Fit4Surgery, где высокий уровень приверженности и увеличение физической активности привели к улучшению функциональных показателей у пожилых пациенток с РЯ [21]. Наша работа расширяет эти выводы, показывая долгосрочный эффект комплексной «активной» реабилитации на антропометрические показатели.

Особый интерес представляет значимое улучшение отношения ОТ/ОБ в 1‑й группе, поскольку абдоминальное ожирение согласно данным ряда публикаций связано с более агрессивным течением заболевания и худшими исходами. Недавние работы подтверждают, что не столько общая масса тела, сколько состав тела и распределение жировой ткани имеют прогностическое значение. Так, в исследовании E.W. Davis et al. показано, что фенотип «избыточная масса тела / ожирение» в сочетании с нормальной мышечной массой ассоциирован с повышением смертности [22]. Наше вмешательство, по-видимому, позволило не только снизить общую массу жировой ткани, но и изменить его метаболически неблагоприятное распределение, что подтверждается снижением ОТ/ОБ. Мы предполагаем, что именно сочетание гипокалорийной диеты с акцентом на сложные углеводы и антиоксиданты и регулярных аэробных нагрузок обеспечило селективное уменьшение висцеральной жировой ткани.

Избыточный вес и ожирение не оказывают существенного влияния на выживаемость или отдаленные результаты после хирургического лечения РЯ на ранней стадии, хотя они могут усиливать специфические послеоперационные осложнения. Так, при анализе 635 пациенток с ранней стадией (FIGO I–II) не было обнаружено существенных различий в 5-летней выживаемости без рецидивов и в назначении адъювантной терапии между пациентками с ожирением и нормальным весом, т.е. ИМТ не был независимым прогностическим фактором [23]. В исследовании K.S. Matthews et al. с участием 304 пациенток аналогичным образом не было выявлено различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) или общей выживаемости (ОВ) [24]. Однако метаанализ 12 исследований показал, что у пациенток с ожирением значительно повышен риск раневых осложнений (в 7,06 раза) и инфекций (в 1,94 раза) по сравнению с пациентками без ожирения [25].

Таким образом, ожирение увеличивает количество специфических хирургических осложнений, но не ставит под угрозу долгосрочную выживаемость или завершение лечения на ранней стадии заболевания, когда достигаются оптимальные хирургические результаты. Следует отметить, что большинство исследований, посвященных результатам хирургического лечения РЯ у пациенток с избыточной массой тела, не являются продолжительными, а также не оценивают качество жизни, в основном сосредоточиваясь на клинических результатах, таких как ВБП и ОВ.

Ограничения исследования / Limitations of the study

При интерпретации полученных данных следует учитывать ряд ограничений нашего исследования.

Во-первых, размер выборки к концу 36-месячного наблюдения существенно сократился (до 14 и 12 пациенток в 1‑й и 2‑й группах соответственно), что связано с естественным отсевом участников в долгосрочных проспективных исследованиях с большим интервалом между визитами. Это могло повлиять на статистическую мощность и ограничивает возможность экстраполяции выводов на всю популяцию.

Во-вторых, мы использовали антропометрические измерения (ОТ, ОБ, расчет ИМТ) как суррогатные маркеры состава тела. «Золотым стандартом» оценки мышечной и жировой массы являются инструментальные методы (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (англ. dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA), компьютерная томография, биоимпедансометрия и т.п.), которые могли бы дать более точную информацию о наличии саркопении или потери мышечной ткани. Это особенно важно в свете данных о том, что мышечная масса является независимым предиктором выживаемости [19][20].

В-третьих, пациентки контрольной группы были статистически значимо старше, чем в основных группах, что могло повлиять на исходный метаболический статус и динамику показателей. Хотя сопутствующая патология была сопоставима, возрастной фактор остается потенциальным конфаундером.

Наконец, в дизайне исследования не учитывались такие важные параметры, как мутационный статус (например, BRCA1/2), который может модулировать взаимодействие между ожирением и ответом на терапию [26].

Взгляд в будущее / Future prospectives

Проведенное исследование доказало, что долгосрочная комплексная «активная» реабилитация, начатая на этапе предоперационной подготовки, является эффективным инструментом контроля массы тела и улучшения антропометрических показателей у пациенток после радикального хирургического лечения ранних стадий РЯ. Внедрение таких программ в реальную клиническую практику способно нивелировать негативные метаболические изменения и улучшить профиль кардиометаболического риска у данной категории женщин.

Однако остается ряд нерешенных вопросов. Неясно, насколько достигнутое улучшение антропометрических параметров коррелирует с отдаленными онкологическими исходами, такими как ВБП и ОВ. Требуется уточнение оптимальной интенсивности и продолжительности физических нагрузок для поддержания достигнутого эффекта. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение связи динамики состава тела (с применением инструментальных методов его оценки) с выживаемостью, в т.ч. у пациенток с более продвинутыми стадиями РЯ, получающих химиолучевую терапию, и на разработку персонализированных программ реабилитации с учетом реабилитационного диагноза по Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья, а также возраста, генетического профиля и исходного соматотипа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Полученные данные подтверждают, что комплексная «активная» реабилитация является эффективным инструментом модификации неблагоприятных метаболических трендов, характерных для пациенток, выживших после радикального хирургического лечения ранних стадий РЯ. Внедрение подобных программ в клиническую практику способствует не только улучшению композиционного состава тела, но и потенциально – снижению рисков сердечно-сосудистых заболеваний и повышению качества жизни в долгосрочной перспективе.