Прогнозирование эффективности реабилитационных мероприятий у больных туберкулезом легких с помощью нейронных сетей

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Туберкулез – это хроническое инфекционное заболевание бактериальной природы, вызываемое микобактериями туберкулеза. Оно представляет серьезную проблему для российской системы здравоохранения, решение которой требует комплексного подхода. Среди инфекционных заболеваний туберкулез занимает лидирующую позицию по числу летальных исходов. Наиболее распространенной формой является туберкулез легких [1].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения реабилитация представляет собой скоординированное применение комплекса медицинских, социальных, педагогических и профессиональных мер. Цель данной практики заключается в подготовке (или переподготовке) пациента к достижению максимальной трудоспособности [2][3].

Корректная реализация медицинской реабилитации создает благоприятные условия для успешной профессиональной и социальной интеграции пациента. Она может включать обучение больных новым профессиям, соответствующим их состоянию здоровья, а также рациональное трудоустройство [4–6]. В результате такого подхода 92% пациентов получают возможность вернуться к трудовой деятельности [7].

Изучение сложного процесса биотрансформации и его генетического регулирования связано с уточнением их роли в поддержании гомеостаза организма в сочетании с другими защитными механизмами. Разнообразные токсические вещества и продукты биотрансформации оказывают влияние на различные звенья иммунной системы, поэтому активно исследуются иммунотропные свойства чужеродных химических соединений (ксенобиотиков) и защитная роль компонентов иммунитета в реализации их токсических воздействий [9].

Некоторые ученые придерживаются концепции взаимосвязи иммунных и химических путей поддержания гомеостаза, которая объединяет функции печени и иных барьерных органов в единую систему регуляции внутренней среды организма [10]. В ходе обеспечения иммунной защиты организма от ксенобиотиков запускаются два взаимосвязанных процесса:

– синтез микросомальных монооксигеназ печени (ферментная система, которая осуществляет окислительное превращение ксенобиотиков, делая их полярными и способными к выведению из организма);

– синтез специфических антител (иммунный ответ, направленный на связывание и нейтрализацию ксенобиотиков).

Таким образом, реализуется комплексный подход к защите от ксенобиотиков с использованием как ферментативных механизмов детоксикации, так и специфических иммунных реакций [11]. Влияние ксенобиотиков приводит к нарушениям и специфического, и неспецифического иммунитета. Наблюдения на отдельных предприятиях показали, что фактически все работники испытывают сенсибилизацию к производственным аллергенам, и это проявляется в виде гиперчувствительности замедленного, немедленного или комбинированного типа [10].

Ксенобиотики и их метаболиты, образующиеся в результате биологического преобразования в разных органах (печень, легкие, кожа, лимфоциты), оказывают прямое механическое воздействие на клетки иммунной системы, включая стволовые клетки кроветворения. Некоторые ксенобиотики обладают аллергенными свойствами, т.к. могут связываться с белками крови и иными тканями, образуя комплексы, которые активируют иммунные клетки и иные компоненты иммунного ответа [11]. Таким образом, полиморфизмы генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков влияют на предрасположенность к туберкулезу легких и на особенности клинического течения заболевания.

В последнее время в клинической иммунологии наблюдается растущий интерес к цитокинам – медиаторам межклеточного взаимодействия, продуцируемым клетками иммунной системы. Цитокины играют ключевую роль во всех стадиях формирования адекватного иммунного ответа на проникновение патогена: от локализации и ликвидации угрозы до восстановления поврежденных тканей. В случае неэффективности локальных защитных механизмов прогрессирует воспалительная реакция, сопровождающаяся усилением синтеза цитокинов. Попадая в кровоток, эти молекулы оказывают воздействие на весь организм [12–15].

В современном мире информационные технологии, включая компьютерные, широко применяются во всех сферах медицины [16][17]. Нейронные сети представляют собой мощный инструмент для решения сложных задач в области диагностики и моделирования [18][19]. Функционирование нейронных сетей основано на алгоритмах, моделирующих работу биологических нейронных структур. Входные сигналы, поступающие в искусственные нейроны, подвергаются суммированию и реформированию, что приводит к формированию желаемого результата. Процесс обучения нейронной сети осуществляется посредством подбора обобщающих параметров для обучающей выборки, что гарантирует точность и корректность получаемых данных [20].

В настоящий момент нейросетевые технологии активно внедряются в различные сферы медицины, в т.ч. для прогнозирования исходов излечения пациентов с легочным туберкулезом [21]. Но, несмотря на существующее разнообразие способов прогнозирования, на сегодняшний день не существует единой автоматизированной системы, способной обеспечить высокоэффективное и оперативное решение данной задачи.

Цель – обоснование включения входных параметров для нейронной сети, позволяющей осуществлять прогнозирование эффективности реабилитационных мероприятий с учетом утраты стойкой трудоспособности у больных туберкулезом легких.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В исследование включены 335 пациентов с туберкулезом легких, находившихся на стационарном лечении в ОБУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер» (г. Курск), из них у 212 человек был диагностирован впервые выявленный туберкулез легких, а у 123 – хронический. Все больные получали специфическую химиотерапию согласно действующим клиническим рекомендациям.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения пациентов в исследование:

– возраст от 18 до 65 лет;

– наиболее частые формы туберкулеза органов дыхания (очаговый, инфильтративный, фиброзно-кавернозный, диссеминированный);

– подписание добровольного информированного согласия.

Критерии исключения:

– тяжелые сопутствующие заболевания (злокачественные новообразования, системные болезни кровеносной системы, сердечно-легочная и почечная недостаточность в стадии декомпенсации, анемия, тиреотоксикоз, психические заболевания);

– отсутствие подписанного добровольного информированного согласия.

Лабораторные исследования / Laboratory tests

Для проведения молекулярно-генетического анализа пациенты предоставили образцы венозной крови. Извлечение геномной ДНК из цельной крови осуществлялось с использованием наборов реагентов Arrow Blood DNA 500 (DiaSorin, США) на автоматизированной станции NorDiag Arrow (Promega, США). Процедуры генотипирования больных выполнялись в лаборатории ООО «Томограф» (г. Курск).

В проведенных нами ранее исследованиях показано, что предрасположенность к заболеванию туберкулезом легких связана с генотипами DD гена GSTM1 (55,5%), ЕЕ гена GSTT1 (89,0%) и ТС гена АВСВ1 (48,8%), а также с полиморфизмами генов цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (–308G>A (rs1800629)), интерлейкина (ИЛ) 1-бета (–31C>T (rs1143627)), ИЛ-4 (–589C>T (rs2243250)), ИЛ-10 (–592C>A (rs1800872)), ИЛ-10 (–1082A>G (rs1800896)) [9].

Нейронная сеть / Neural network

Для прогнозирования эффективности реабилитационных мероприятий у пациентов с туберкулезом легких была разработана нейронная сеть на языке программирования Python 3.14 с помощью редактора кода Visual Studio Code (рис. 1). Архитектура сети базируется на многослойном персептроне с прямыми связями между нейронами и применением алгоритмов обратного распространения ошибки.

В модель интегрирована крутизна дискриминантной функции, что позволяет регулировать скорость изучения сети. Функционирование нейронной сети соответствует общепринятым основам: подготовка и ввод входных параметров, обучение сети, формирование выходных классов и тестирование системы. Оптимальное обучение достигается соответствующими параметрами модели:

– погрешность вычислений ≤0,001;

– значение коэффициента крутизны дискриминантной функции 3,0.

Метод моделирования с использованием нейронной сети реализован следующим образом:

– в качестве входных параметров использовались нормализованные отчеты, характеризуемые средним значением выборки временных значений входных примеров и их исправленной дисперсией;

– выходными данными считались соответствующие значения функции, описывающей пик;

– по достижении требуемого яруса ошибки в процессе обучения на вход сети подавалось значение времени с целью определения значения функции, и полученное значение переменной при прямом прохождении через сеть рассматривалось как прогнозируемая исходная точка и включалось в обучающую выборку.

Алгоритм написания нейронной сети был следующим: создано и активировано виртуальное охватывание в терминале Visual Studio Code с помощью команд «python-m venv» и «venv/Scripts/activate», далее установлены и импортированы библиотеки Phyton – PyTorch (для построения нейросетевой модели), OpenPyXL (для считывания базы данных в таблице Excel), Numpy (для статистического анализа данных), Tkinter (для создания визуального интерфейса программы).

В рамках данного исследования было признано целесообразным разработать метод прогнозирования стойкой утраты трудоспособности у пациентов с туберкулезом легких посредством нейронной сети.

Шкала оценки состояния здоровья / Health assessment scale

Разработанная шкала оценки состояния здоровья учитывает критерии, дополненные наличием или отсутствием определенных генотипов полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и цитокинов.

Максимальное количество баллов по шкале составляет 14, минимальное – 0. Для установления третьей группы инвалидности необходимо набрать 7–8 баллов, второй группы – 9–10 баллов. Первая группа инвалидности устанавливается при оценке 10–14 баллов в сочетании с декомпенсацией хронических сопутствующих заболеваний и потребностью пациента в постороннем уходе. Группа инвалидности не устанавливается при оценке 0–6 баллов.

Данная шкала направлена на повышение объективности критериев стойкой утраты трудоспособности и сортировки пациентов по перспективности реабилитационного прогноза.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Входные параметры сети / Network input parameters

На основании проведенных ранее исследований в нейронную сеть были включены следующие входные параметры:

– генотип DD гена GSTM1;

– генотип ЕЕ гена GSTT1;

– генотип ТС гена АВСВ1;

– полиморфизм гена фактора некроза опухоли альфа (–308G>A (rs1800629));

– полиморфизм гена ИЛ 1-бета (–31C>T (rs1143627));

– полиморфизм гена ИЛ-4 (–589C>T (rs2243250));

– полиморфизм гена ИЛ-10 (–592C>A (rs1800872));

– полиморфизм гена ИЛ-10 (–1082A>G (rs1800896)).

Кроме того, в качестве входных параметров в нейронную сеть были включены:

– неблагоприятное рецидивирующее течение;

– множественная и широкая лекарственная устойчивость;

– сохранение дыхательной и легочно-сердечной недостаточности после курса реабилитации.

В таблице 1 представлены входные параметры нейросети для прогнозирования стойкой утраты трудоспособности у больных туберкулезом легких с баллами по шкале оценки состояния здоровья.

Корреляционно-регрессионная модель / Correlation-regression model

Для обоснования включения входных параметров нейросети проведен множественный корреляционный анализ (табл. 2). Коэффициент корреляции R, равный 0,817, свидетельствует о сильной линейной взаимосвязи между зависимой переменной («эффективность реабилитации») и совокупностью входных переменных. Коэффициент детерминации R² составляет 0,619, что означает, что 61,9% вариации «эффективность реабилитации» объясняется влиянием факторов модели. Результат теста Дарбина–Уотсона 1,850 пребывает в допустимом диапазоне (1,5<1,850<2,5), что указывает на отсутствие автокорреляции остатков.

Регрессионный анализ продемонстрировал статистическую значимость всех входных параметров нейронной сети в отношении моделирования зависимой переменной. В связи с этим все указанные в таблице 1 параметры могут быть интегрированы в архитектуру нейронной сети.

Обучение и тестирование нейронной сети / Network training and testing

Далее проводились обучение и тестирование нейронной сети. Для обучающей выборки понадобились данные 70% включенных в исследование пациентов, для тестирующей – 30%.

В результате тестирования (рис. 2) точность прогноза («эффективность реабилитации») составила 88,3%.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

В литературных источниках представлено значительное количество данных, касающихся механизмов гранулемы при туберкулезной инфекции, характеристик функционирования ее клеточных компонентов и взаимосвязей гранулематозного процесса с нервной и эндокринной системами [22][23]. Тем не менее информация о масштабах применения реабилитационных методик во фтизиатрической практике для достижения оптимальной адаптации организма к различным вариантам течения процесса и восстановления трудоспособности остается ограниченной и фрагментарной. Это свидетельствует о необходимости углубленного научного исследования данной проблемы.

Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков, подобно всем другим генам человека, демонстрируют значительный полиморфизм первичной структуры ДНК. Данный полиморфизм обусловливает межиндивидуальные различия в активности ферментных систем, отвечающих за детоксикацию ксенобиотиков [24].

Обширные научные исследования генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, выявили корреляцию между их вариациями и развитием разнообразных заболеваний [25–28]. Среди них сердечно-сосудистые патологии, атопические нарушения (аллергии), хронические неспецифические заболевания легких, в т.ч. туберкулез [29–31].

В современном мире информационные технологии, включая компьютерные, нашли широкое применение во всех сферах медицины, в т.ч. в реабилитационной практике [17][32–34]. Нейронные сети представляют собой мощный инструмент для решения сложных задач в области диагностики и прогнозирования течения ряда заболеваний, эффективности реабилитационных мероприятий [35–39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Прогнозирование эффективности реабилитации больных туберкулезом легких с помощью нейронной сети позволяет получить прогноз с точностью 88,3%. Использование нейронной сети необходимо внедрять в практическую работу врачей-фтизиатров с целью предсказания стойкой утраты трудоспособности. Предполагается, что эта модель станет основой для комплексной программы реабилитации, охватывающей врачебные, профессиональные и социальные аспекты.