rehabРеабилитологияJournal of Medical Rehabilitation2949-58732949-5881IRBIS LLC10.17749/2949-5873/rehabil.2024.13rehab-6Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрорыв гематоэнцефалического барьера после острой гипоксии головного мозга у детейBlood-brain barrier breach after acute cerebral hypoxia in infantshttps://orcid.org/0000-0001-9212-3865АлександровА. Г.AleksandrovA. G.

Александров Андрей Георгиевич, к.б.н.

Scopus Author ID: 57211350219

ул. Садовая-Триумфальная, д. 4/10, Москва 127006

ул. Быкова, д. 84Б, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, Колтушское с/п, с. Павлово 188680

Andrey G. Aleksandrov, PhD

Scopus Author ID: 57211350219

4/10 Sadovaya-Triumfalnaya Str., Moscow 127006

84B Bykov Str., Leningrad Region, Vsevolozhsk District, Koltushskoye Rural Settlement, Pavlovo 188680

andrey.alexandrov@ipsom.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3367-9844БлиновД. В.BlinovD. V.

Блинов Дмитрий Владиславович, к.м.н.

WoS ResearcherID: E-8906-2017

Scopus Author ID: 6701744871

ул. Садовая-Триумфальная, д. 4/10, Москва 127006

ул. 2-я Брестская, д. 5, стр. 1-1а, Москва 123056

ул. Трубецкая, д. 8/2, Москва 119048

Dmitry V. Blinov, PhD

WoS ResearcherID: E-8906-2017

Scopus Author ID: 6701744871

4/10 Sadovaya-Triumfalnaya Str., Moscow 127006

5 bldg 1-1a 2nd Brestskaya Str., Moscow 123056

8/2 Trubetskaya Str., Moscow 119048

Институт Превентивной и Социальной Медицины; Центр доклинических исследований «Фармакоген»РоссияInstitute for Preventive and Social Medicine; “Pharmacogen” Center for Preclinical ResearchRussian FederationИнститут Превентивной и Социальной Медицины; Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования «Московский медико-социальный институт им. Ф.П. Гааза»; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияInstitute for Preventive and Social Medicine; Moscow Haass Medical Social Institute; Sechenov UniversityRussian Federation20240609202421107114Copyright © Александров А.Г., Блинов Д.В., 20242024Александров А.Г., Блинов Д.В.Aleksandrov A.G., Blinov D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rehabilitology.com/jour/article/view/6Актуальность

Актуальность. Поражение нейронов, в т.ч. при гипоксически-ишемическом повреждении центральной нервной системы (ЦНС) в перинатальном периоде, приводит к выбросу нейронспецифической енолазы (НСЕ) в периферический кровоток. НСЕ можно рассматривать как биологический маркер нарушений нервной системы и на основе анализа ее уровня осуществлять своевременную реабилитационную поддержку новорожденным, тем самым снижая вероятность развития осложнений, связанных с повреждением ЦНС.

Цель

Цель: ретроспективно оценить изменения содержания НСЕ в периферической крови на протяжении 24 нед у детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 49 детей, перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС. Сроки беременности составили от 32 до 41 нед. Контрольная группа состояла из 28 здоровых доношенных младенцев. Измерение уровней НСЕ проводили с помощью иммуноферментного анализа. Пациенты основной группы были дополнительно разделены на подгруппы в зависимости от оценок по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения, гестационного возраста, а также преимущественного поражения ЦНС – геморрагического с внутрижелудочковыми кровоизлияниями или ишемического с перивентрикулярными лейкомаляциями.

Результаты

Результаты. На протяжении всего периода наблюдения концентрации НСЕ обратно коррелировали с оценками по шкале Апгар, при этом более низкие показатели по шкале Апгар были связаны с более высокими уровнями НСЕ. Кроме того, в подгруппе со сроком беременности 32–33 нед отмечены значительно более высокие значения НСЕ по сравнению с подгруппами со сроками беременности 34–36 и 37–41 нед, а также с контрольной группой. Уровень НСЕ у пациентов с перивентрикулярными лейкомаляциями был стабильно ниже, чем у детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, начиная с 1-й недели. Примечательно, что на 4-й неделе наблюдалось отсроченное повышение концентрации НСЕ в сыворотке.

Заключение

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что проницаемость гематоэнцефалического барьера для НСЕ сохраняется при перинатальном гипоксически-ишемическом повреждении ЦНС. Измерение концентрации НСЕ в сыворотке крови может служить ценным инструментом в клинической практике для анализа эффективности терапии на этапах лечения и реабилитации.

Background

Background. Neuronal lesion, including hypoxic-ischemic damage to the central nervous system (CNS) in perinatal period, leads to the release of neuron-specific enolase (NSE) into peripheral bloodstream. Consequently, NSE can be considered as a biological marker of nervous system injury. Based on NSE level analysis, timely rehabilitation for newborns can be provided, thereby reducing the likelihood of complications associated with CNS injury.

Objective

Objective: retrospective assessment of NSE level in peripheral blood over a 24-week period in infants of different gestational age with perinatal hypoxic-ischemic CNS damage.

Material and methods

Material and methods. The study included 49 newborns who had suffered perinatal hypoxic-ischemic CNS lesion. Gestation period differed from 32 to 41 weeks. The control group consisted of 28 healthy full-term infants. NSE levels were measured using enzyme immunoassay. Patients of the main group were additionally divided into subgroups depending on Apgar scores at the 1st minute after birth, gestational age, as well as predominant CNS lesion – hemorrhagic with intraventricular hemorrhages or ischemic with periventricular leukomalacia.

Results

Results. Throughout the observation period, NSE concentrations were inversely correlated with Apgar scores: lower Apgar indicators were associated with higher NSE levels. In addition, the subgroup of 32–33-week gestational age had significantly higher NSE concentrations compared with 34–36-week, 37–41-week subgroups, and control group. NSE levels in infants with periventricular leukomalacia were consistently lower than those in newbornes with intraventricular hemorrhage starting from the 1st week. Notably, a delayed increase in serum NSE concentrations was observed at the 4th week.

Conclusion

Conclusion. The obtained data indicate that blood-brain barrier permeability for NSE is preserved during perinatal hypoxicischemic CNS injury. Serum NSE concentration measurement can serve as a valuable tool in clinical practice for assessing the effectiveness of therapy at the stages of treatment and rehabilitation.

центральная нервная системаЦНСнейроспецифические белкинейронспецифическая енолазаНСЕгематоэнцефа-лический барьерГЭБcentral nervous systemCNSneuron-specific proteinsneuron-specific enolaseNSEblood-brain barrierBBBReferencesBallabh P., Braun A., Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis. 2004; 16 (1): 1–13. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2003.12.016.Ballabh P., Braun A., Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis. 2004; 16 (1): 1–13. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2003.12.016.Tran K.A., Zhang X., Predescu D., et al. Endothelial β-catenin signaling is required for maintaining adult blood-brain barrier integrity and central nervous system homeostasis. Circulation. 2016; 133 (2): 177–86. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015982.Tran K.A., Zhang X., Predescu D., et al. Endothelial β-catenin signaling is required for maintaining adult blood-brain barrier integrity and central nervous system homeostasis. Circulation. 2016; 133 (2): 177–86. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015982.Блинов Д.В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройствах деятельности ЦНС. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016; 3 (2): 28–33.Blinov D.V. The commonality of a number of neurobiological processes in CNS disorders. Epilepsia i paroksizmal'nye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2016; 3 (2): 28–33 (in Russ.).Garga N., Lowenstein D.H. Posttraumatic epilepsy: a major problem in desperate need of major advances. Epilepsy Curr. 2006; 6 (1): 1–5. https://doi.org/10.1111/j.1535-7511.2005.00083.x.Garga N., Lowenstein D.H. Posttraumatic epilepsy: a major problem in desperate need of major advances. Epilepsy Curr. 2006; 6 (1): 1–5. https://doi.org/10.1111/j.1535-7511.2005.00083.x.Батышева Т.Т., Крапивкин А.И., Царегородцев А.Д. и др. Реабилитация детей с поражением центральной нервной системы. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 62 (6): 7–15. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-6-7-15.Batysheva T.T., Krapivkin A.I., Tsaregorodtsev A.D., et al. Rehabilitation of children with the pathology of central nervous system. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii / Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2018; 62 (6): 7–15 (in Russ.). https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-6-7-15.Keller A., Peltzer J., Carpentier G., et al. Interactions of enolase isoforms with tubulin and microtubules during myogenesis. Biochim Biophys Acta. 2007; 1770 (6): 919–26. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2007.01.015.Keller A., Peltzer J., Carpentier G., et al. Interactions of enolase isoforms with tubulin and microtubules during myogenesis. Biochim Biophys Acta. 2007; 1770 (6): 919–26. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2007.01.015.Barbieri G., De Angelis L., Feo S., et al. Differential expression of muscle-specific enolase in embryonic and fetal myogenic cells during mouse development. Differentiation. 1990; 45 (3): 179–84. https://doi.org/10.1111/j.1432-0436.1990.tb00471.x.Barbieri G., De Angelis L., Feo S., et al. Differential expression of muscle-specific enolase in embryonic and fetal myogenic cells during mouse development. Differentiation. 1990; 45 (3): 179–84. https://doi.org/10.1111/j.1432-0436.1990.tb00471.x.Bock E., Dissing J. Demonstration of enolase activity connected to the brain-specific protein 14-3-2. Scand J Immunol. 1975; 4 (s2): 31–6. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.1975.tb03806.x.Bock E., Dissing J. Demonstration of enolase activity connected to the brain-specific protein 14-3-2. Scand J Immunol. 1975; 4 (s2): 31–6. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.1975.tb03806.x.Clark-Rosenberg R.L., Marangos P.J. Phylogenetic distribution of neuron-specific enolase. J Neurochem. 1980; 35 (3): 756–9. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1980.tb03720.x.Clark-Rosenberg R.L., Marangos P.J. Phylogenetic distribution of neuron-specific enolase. J Neurochem. 1980; 35 (3): 756–9. https://doi. org/10.1111/j.1471-4159.1980.tb03720.x.Marangos P.J., Campbell I.C., Schmechel D.E., et al. Blood platelets contain a neuron-specific enolase subunit. J Neurochem. 1980; 34 (5): 1254–8. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1980.tb09967.x.Marangos P.J., Campbell I.C., Schmechel D.E., et al. Blood platelets contain a neuron-specific enolase subunit. J Neurochem. 1980; 34 (5): 1254–8. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1980.tb09967.x.DeGiorgio C.M., Correale J.D., Gott P.S., et al. Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus. Neurology. 1995; 45 (6): 1134–7. https://doi.org/10.1212/wnl.45.6.1134.DeGiorgio C.M., Correale J.D., Gott P.S., et al. Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus. Neurology. 1995; 45 (6): 1134–7. https://doi.org/10.1212/wnl.45.6.1134.Tomkins O., Friedman O., Ivens S., et al. Blood-brain barrier disruption results in delayed functional and structural alterations in the rat neocortex. Neurobiol Dis. 2007; 25 (2): 367–77. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2006.10.006.Tomkins O., Friedman O., Ivens S., et al. Blood-brain barrier disruption results in delayed functional and structural alterations in the rat neocortex. Neurobiol Dis. 2007; 25 (2): 367–77. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2006.10.006.Zhang W., Zhu L., An C., et al. The blood brain barrier in cerebral ischemic injury – disruption and repair. Brain Hemorrhages. 2020; 1 (1): 34–53. https://doi.org/10.1016/j.hest.2019.12.004.Zhang W., Zhu L., An C., et al. The blood brain barrier in cerebral ischemic injury – disruption and repair. Brain Hemorrhages. 2020; 1 (1): 34–53. https://doi.org/10.1016/j.hest.2019.12.004.Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М.: Медицина; 1983: 480 с.Bradbury M. The concept of the blood-brain barrier. Мoscow: Meditsina; 1983: 480 pp. (in Russ.).Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина; 2000: 415 с.Chekhonin V.P., Dmitrieva T.B., Zhirkov Yu.A. Immunochemical analysis of neurospecific antigens. Мoscow: Meditsina; 2000: 415 pp. (in Russ.).Berger R., Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 30 (2): 107–34. https://doi.org/10.1016/s0165-0173(99)00009-0.Berger R., Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 30 (2): 107–34. https://doi.org/10.1016/s0165-0173(99)00009-0.Морозова А.Ю., Милютина Ю.П., Ковальчук-Ковалевская О.В. и др. Содержание нейронспецифической енолазы и мозгового нейротрофического фактора в пуповинной крови доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68 (1): 29–36. https://doi.org/10.17816/JOWD68129-36.Morozova A.Y., Milyutina Y.P., Kovalchuk-Kovalevskaya O.V., et al. Neuron-specific enolase and brain-derived neurotrophic factor levels in umbilical cord blood in full-term newborns with intrauterine growth retardation. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2019; 68 (1): 29–36 (in Russ.). https://doi.org/10.17816/JOWD68129-36.Немкова С.А., Заваденко Н.Н., Медведев М.И. Современные принципы ранней диагностики и комплексного лечения перинатальных поражений центральной нервной системы и детского церебрального паралича. M.; 2013. URL: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Faculties/PF/Dept_nnmg/publications/perinatal_porazhenija.pdf (дата обращения 15.09.2023).Nemkova S.A., Zavadenko N.N., Medvedev M.I. Current principles of early diagnosis and comprehensive treatment of perinatal lesions of the central nervous system and cerebral palsy. Moscow; 2013. Available at: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Faculties/PF/Dept_nnmg/publications/perinatal_porazhenija.pdf (in Russ.) (accessed 15.09.2023).Домбровский В.С., Омельяновский В.В. Проблемы выбора исходов для оценки эффективности программ реабилитации больных после инсульта и ЧМТ. ФАРМАКОЭКОНОМИКА Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2015; 7 (3): 20–5.Dombrovskiy V.S., Omelyanovskiy V.V. Problems of outcomes choice for the assessment of rehabilitation programs efficiency in patients after stroke and craniocerebral injury. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2015; 7 (3): 20–5 (in Russ.).Abbasoglu A., Sarialioglu F., Yazici N., et al. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1–3 months of age. Pediatr Neonatol. 2015; 56 (2): 114–9. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2014.07.005.Abbasoglu A., Sarialioglu F., Yazici N., et al. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1–3 months of age. Pediatr Neonatol. 2015; 56 (2): 114–9. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2014.07.005.Elimian A., Figueroa R., Verma U., et al. Amniotic fluid neuron-specific enolase: a role in predicting neonatal neurologic injury? Obstet Gynecol. 1998; 92 (4 Pt 1): 546–50. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(98)00273-7.Elimian A., Figueroa R., Verma U., et al. Amniotic fluid neuron-specific enolase: a role in predicting neonatal neurologic injury? Obstet Gynecol. 1998; 92 (4 Pt 1): 546–50. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(98)00273-7.Чехонин В.П., Лебедев С.В., Дмитриева Т.Б. и др. Иммуноферментный анализ NSE и GFAP как критерий динамической оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера крыс при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003; 136 (9): 299–303.Chekhonin V.P., Lebedev S.V., Dmitrieva T.B., et al. Enzyme immunoassay of NSE and GFAP as a criterion for the dynamic assessment of blood-brain barrier permeability in rats with perinatal hypoxic-ischemic CNS lesion. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2003; 136 (9): 299–303 (in Russ.).Baranova O., Miranda L.F., Pichiule P., et al. Neuron-specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1α increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia. J Neurosci. 2007; 27 (23): 6320–32. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0449-07.2007.Baranova O., Miranda L.F., Pichiule P., et al. Neuron-specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1α increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia. J Neurosci. 2007; 27 (23): 6320–32. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0449-07.2007.Walton M., Connor B., Lawlor P., et al. Neuronal death and survival in two models of hypoxic-ischemic brain damage. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 29 (2–3): 137–68. https://doi.org/10.1016/s0165-0173(98)00053-8.Walton M., Connor B., Lawlor P., et al. Neuronal death and survival in two models of hypoxic-ischemic brain damage. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 29 (2–3): 137–68. https://doi.org/10.1016/s0165-0173(98)00053-8.Perrone S., Grassi F., Caporilli C., et al. Brain damage in preterm and full-term neonates: serum biomarkers for the early diagnosis and intervention. Antioxidants. 2023; 12 (2): 309. https://doi.org/10.3390/antiox12020309.Perrone S., Grassi F., Caporilli C., et al. Brain damage in preterm and full-term neonates: serum biomarkers for the early diagnosis and intervention. Antioxidants. 2023; 12 (2): 309. https://doi.org/10.3390/antiox12020309.Wijnberger L.D.E., Nikkels P.G.J., Van Dongen A.J.C.M., et al. Expression in the placenta of neuronal markers for perinatal brain damage. Pediatr Res. 2002; 51 (4): 492–6. https://doi.org/10.1203/00006450-200204000-00015.Wijnberger L.D.E., Nikkels P.G.J., Van Dongen A.J.C.M., et al. Expression in the placenta of neuronal markers for perinatal brain damage. Pediatr Res. 2002; 51 (4): 492–6. https://doi.org/10.1203/00006450-200204000-00015.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.